Východiska: Nejčastěji mutovaným proteinem u nádorových onemocnění je p53 a jednou z možností protinádorové terapie je reaktivace jeho neaktivní mutované formy. Cílem reaktivací je nastartování apoptózy a potlačení maligního fenotypu. Látkou schopnou reaktivovat mutantní p53 je Prima-1 nebo její metylovaná forma Prima-1Met (označovaná také jako APR-246). Jedná se o nízkomolekulární látky, které byly testovány u řady nádorových buněčných linií, ale i na samotných nádorech nesoucích mutantní p53. Cíl: Cílem článku je shrnout dosavadní poznatky o mechanizmu působení Prima-1 a APR-246, popsat jejích využití v protinádorové terapii a zároveň shrnout výsledky klinických studií, jimiž APR-246 aktuálně prochází. Závěr: Z dosavadních experimentů vzešla řada protichůdných výsledků upozorňujících na fakt, že mechanizmus účinku látek není stále zcela objasněn. S určitostí jen víme, že Prima-1 i APR-246 indukuje apoptózu nádorových buněk. Specificita látek k mutantnímu p53 je však velmi variabilní a odvíjí se především od použitého buněčného modelu a typu mutace. Kromě samotné reaktivace p53 jsou pravděpodobně ovlivněny i další buněčné mechanizmy, které cytotoxický účinek látek modifikují.

Background: p53 is the most mutated protein in cancer and the reactivation of its inactive mutated form represents one possibility for antitumor therapy. Reactivation leads to the initiation of apoptosis followed by the suppression of the malignant phenotype. Prima-1 and its methylated form Prima-1Met (also called APR-246) are compounds capable of reactivating mutated p53. Both are low-molecular substances that have been tested in a number of tumor cell lines and tumors bearing mutated p53. Aim: This article summarizes what is currently known about both compounds, describes the possibilities of their use in anti-tumor therapy, and outlines the results of currently undergoing clinical trials of APR-246. Conclusion: The results show that the mechanism of action of both compounds is still not clear. The mechanism is only known clearly in the case of Prima-1, and APR-246 is only known to induce apoptosis. The specificity of both substances for mutated p53 differs considerably and depends mainly on the cell model employed and the type of mutation. In addition to p53 reactivation itself, these compounds likely influence other mechanisms that also affect cytotoxic activity.

Regionální centrum aplikované molekulární onkologie Masarykův onkologický ústav Brno

Prima-1 and APR-246 in cancer therapy

References provided by Crossref.org