Prevalencia multirezistentnej tuberkulózy (multidrug-resistant tuberculosis – MDR-TB) a extenzívne rezistentnej tuberkulózy (extensively drug-resistant tuberculosis – XDR-TB) sa vo svete alarmujúcim tempom zvyšuje. Aktuálne programy "Boja proti tuberkulóze" sú v Ruskej federácii podporované štátnou vládou, regionálnymi vládami a tiež zdravotníckymi inštitúciami. Každý región tento krajiny má však vlastné špecifiká a vyžaduje si špecifické intervencie. Napriek tomu, že niektoré nové antituberkuloticky (anti-TB) pôsobiace liečivá (bedachilín, delamanid) boli už relevantnými inštitúciami schválené a iné sľubné zlúčeniny, najmä zo skupiny oxazolidinónov, sú v rôznych fázach klinických hodnotení prebiehajúcich vo svete, nájdenie efektívnych, bezpečných, farmakokineticky výhodných, ekonomicky a logisticky dostupných anti-TB-liečiv stále zostáva pre medicínske a farmaceutické vedy veľkou výzvou. Tiosemikarbazónové liečivo perchlozón bolo v Ruskej federácii schválené v roku 2012 pre liečbu (samostatne, alebo ako aktívna zložka komplexných liečebných režimov) HIV-1-negatívnych a tiež HIV -1-pozitívnych pacientov, ktorí sú postihnutí MDR-TB alebo XDR-TB. Mechanizmus anti-TB-účinku perchlozónu by mohol byť podobný tomu, akým pôsobí tiacetazón, ktorý patrí do identickej chemickej skupiny. Perchlozóm musí byť pravdepodobne aktivovaný mykobakteriálne kódovanou oxygenázou (EthA) na reaktívne entity. Tieto aktívne formy by mohli pôsobiť viacerými mechanizmami, vrátane inhibície syntézy bunkovej steny mykobaktérií (kvôli interferencii s procesom dehydratácie syntázy mastných kyselín typu II) alebo senzitizácie bunky Mycobacterium tuberculosis voči oxidačnému stresu. V rámci relevantných predklinických a klinických štúdií perchlozónu boli potvrdené jeho výhodné farmakokinetické vlastnosti a tiež tolerovateľnosť ľudským organizmom. Aktuálne predbežné zistenia in vivo (animálne modely) by však mohli indikovať genotoxicitu po subakútnej inhalácii tohto liečiva. Z uvedeného dôvodu je veľmi žiaduce uvažovať o ďalšom vývoji výhodnejších spôsobov podania perchlozónu, ktoré sú založené na nano- a mikročasticových systémoch. Tieto inovatívne alternatívy by potenciálne zlepšili cielené dodanie liečiva, jeho účinnosť a znížili (eliminovali) by aj eventuálnu toxicitu.

The prevalence of multidrug-resistant tuberculosis (MDR- -TB) and extensively drug-resistant tuberculosis (XDR- -TB) has been increasing at an alarming rate worldwide. Today's “Fight against Tuberculosis“ programmes in the Russian Federation are subsidized by state and regional governments as well as health authorities. Each region has its own specific characteristics and needs specific interventions. Although some novel anti-tuberculosis (anti-TB) drugs (bedaquiline, delamanid) were approved by relevant authorities, and some promising compounds, especially those of oxazolidinones, are in various phases of clinical trials worldwide, the finding of effective, safe, pharmacokinetically favorable, economically and logistically accessible anti-TB agents still remains a serious challenge for medical and pharmaceutical sciences. Perchlozone, a compound containing a thiosemicarbazone scaffold, was approved in the Russian Federation in 2012 for the treatment (alone or as the active component of complex treatment regimens) of HIV-1 negative as well as HIV-1 positive patients suffering from MDR-TB or XDR-TB. Mechanism of anti-TB action of perchlozone might be similar to that of thiacetazone, which belongs into the same chemical class. Perchlozone has to be probably activated into reactive species by a mycobacterially encoded monoxygenase (EthA). The activated forms might act in multiple ways, including inhibition of mycobacterial cell wall synthesis due to interfence with a dehydration step of the type II fatty acid synthase pathway or sensitization of the Mycobacterium tuberculosis cell to oxidative stress. Favorable toxicological properties of perchlozone and its tolerability by the human organism were confirmed within revevant preclinical and clinical studies. However, recent preliminary investigations in vivo (animal models) could indicate genotoxicity after subacute inhalation of the drug. Regarding this issue, further development of more convenient nano- or microparticle-based formulations of perchlozone potentially improving targeted delivering and efficiency as well as decreasing (eliminating) its eventual toxicity might be taken into strong consideration.

Department of Pharmaceutical Chemistry Faculty of Pharmacy Comenius University in Bratislava

Department of Pharmaceutical Chemistry Faculty of Pharmacy Comenius University in Bratislava Odbojárov 10 832 32 Bratislava

Institute of Chemistry Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine Faculty of Medicine Slovak Medical University in Bratislava Limbová 12 833 03 Bratislava

Pohľad na perchlozón, antituberkulotikum z Ruskej federácie