Cíl studie: Zpracovat aktuální přehled o biochemických markerech synoviální tekutiny (ST) u kloubních onemocnění. Typ studie: Přehledná práce. Název a sídlo pracoviště: Ústav laboratorní medicíny, Oddělení klinické biochemie, Fakultní nemocnice Ostrava. Materiál a metody: Na základě studia literatury jsou v přehledné práci popsány základní biochemické markery synoviální tekutiny (glukóza, GLU; celková bílkovina, CB; laktát, LAC; laktátdehydrogenáza, LDH; koeficient energetické bilance, KEB; kyselina močová, KM; cholesterol, CHOL), zánětlivé biomarkery (C-reaktivní protein, CRP; prokalcitonin, PCT; presepsin, PRES; interleukin-6, IL6) a perspektivní biomarkery (interleukin-1 beta, IL-1β; alfa-defensiny neboli human neutrophil peptides 1-3, HNP1-3; cartilage oligomeric matrix protein, COMP; kalprotektin, laktoferin, matrixové metaloproteinázy 1 a 3, MMP-1, MMP-3; neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL a polymorfonukleární elastáza, PMNE). Jsou popsány jejich charakteristiky, využití a souvislosti s kloubními infekcemi a také výsledky některých studií. Výsledky: Dle 39 ti vybraných publikací od roku 1962 do roku 2021 bylo zjištěno, že všechny z těchto biomarkerů mají své uplatnění u kloubních onemocnění a měly by se stanovovat nejen v krvi, ale i v synoviální tekutině. Hladina glukózy v ST je u kloubních infekcí snížena až o 1,11-5,56 mmol.L-1 oproti séru, stanovení laktátu má především význam u septické artritidy a koeficient energetické bilance nám slouží k určení charakteru a intenzity zánětlivé odpovědi a je vypočítáván právě z poměru koncentrace glukózy a laktátu. U periprotetických kloubních infekcí (PJI) je cut-off hodnota pro GLU v ST 2,4 mmol.L-1, AUC (area under the curve) 0,829; senzitivita 79,2 %, specificita 78,6 % a cut-off hodnota pro LAC v ST je 8,3 mmol.L-1, AUC (area under the curve) 0,844; senzitivita 71,4 % a specificita 88,0 %. Zvýšené hladiny celkové bílkoviny a LDH v ST se vyskytují u artritid a dny. U PJI je cut-off hodnota LDH v ST 1423 U.L-1, AUC (area under the curve) 0,779; senzitivita 84,0 % a specificita 62,1 %. Přítomnost kyseliny močové v ST je důležitá především pro diagnostiku dny a zvýšená hladina cholesterolu v ST pro diagnostiku revmatoidní artritidy. Cut-off hodnota KM v séru je 369 μmol∙L-1, cut-off hodnota KM v ST 393 μmol∙L-1 a cut-off hodnota poměru synoviální tekutiny a séra 1,01. CRP v ST (cut-off hodnota 2,8-12,2 mg.L-1, senzitivita 92,0 %, specificita 90,0 %), IL-6 v ST (cut-off hodnota 9000 ng.L-1, senzitivita 46,9 %, specificita 97,6 % nebo cut-off hodnota 30 750 ng.L-1, senzitivita 90,9 %, specificita 94,7 %) a NGAL v ST (cut-off hodnota 152 µg.L-1, senzitivita 86-95 %, specificita 77-95 %) jsou považovány za vhodné biomarkery PJI, kdežto PCT (cut-off hodnota okolo 0,5 µg.L-1) díky své nízké senzitivitě (53,0 %) není pro tento účel vhodný. Presepsin v ST je vhodný nejen pro diagnostiku PJI, ale rovněž pro septickou artritidu. Cut-off hodnota PRES v ST u pacientů se septickou artritidou je 1262 ng.L-1, senzitivita 85,7 % a specificita 85,2 %. Hladiny IL-1β v ST u pacientů bez revmatického onemocnění či kloubního výpotku nejsou detekovatelné, u revmatoidní artritidy či osteoartrózy vzrůstají, pohybují se v řádech desítek až stovek ng.L-1. Cut-off alfa-defensinu v ST při srovnání výsledků pacientů s infekční artritidou oproti aseptickým pacientům s osteoartrózou byla stanovena na 62,5 mg.L-1 a u pacientů s neinfekční reaktivní artritidou a revmatoidní artritidou byla stanovena "šedá zóna" na 63-108 mg.L-1. Několik studií ukázalo, že během degenerativního onemocnění kloubů dochází k degradaci chrupavkové matrice a proteiny jako např. COMP, MMP-1 a MMP-3 jsou uvolněny do synoviální tekutiny. Nejvyšší koncentrace celkového COMP, MMP-1 a MMP-3 byla nalezena u pacientů s osteoartrózou. U diagnostiky revmatického onemocnění může být cenným nástrojem hladina kalprotektinu či PMNE. Cut-off hodnota kalprotektinu pro rozlišení septické artritidy od neseptických zánětlivých artritid je 150 mg.L-1 se senzitivitou 76,0 % a specificitou 94,0 % a cut-off hodnotu kalprotektinu u PJI je 173 mg.L-1 se senzitivitou 95,2 % a specificitou 97,6 %. Rovněž by mohlo mít klinický význam stanovení laktoferinu v revmatoidním kloubu či u septické artritidy. Závěr: Stanovení biomarkerů v synoviální tekutině by se mělo stát součástí rutinního stanovení u kloubních onemocnění. Ať už jeden test či panel testů nám pomůže odhalit, zda je synoviální tekutina infekčního původu či nikoliv především u případů, kdy je etiologie nejasná, onemocnění je modifikováno již aplikovanými antibiotiky, či již předchozími operačními zákroky, a původce infekce není prokázán. V těchto případech není diagnostika snadná, ale přesto musí být co nejrychlejší, vysoce senzitivní a specifická.

Objective: Presentation of current knowledge of biochemical markers of synovial fluid (BF) in joint diseases. Design: literature review Settings: Institute of Laboratory Medicine, Department of Clinical Biochemistry, University Hospital Ostrava Material and Methods: Based on the study of the literature, the basic biochemical markers of synovial fluid (glucose, GLU; total protein, TP; lactate, LAC; lactate dehydrogenase, LDH; energy balance coefficient, CEB; uric acid, UA; cholesterol, CHOL), inflammatory biomarkers of synovial fluid (C-reactive protein, CRP; procalcitonin, PCT; presepsin, PRES; interleukin-6, IL-6) and new research biomarkers of synovial fluid (interleukin-1 beta, IL-1β; alpha-defensins or human neutrophil peptides 1-3, HNP1-3; cartilage oligomeric matrix protein, COMP; calprotectin, lactoferrin, matrix metalloproteinases 1 and 3, MMP-1, MMP-3; neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL and polymorphonuclear elastase, PMNE) are described in a clear work . Their characteristics, uses and connections with joint infections are described, as well as the results of some studies. Results: According to 39 selected publications from 1962 to 2021, it was treated that all of these biomarkers have their application in joint diseases and exist by determining not only in the blood but also in the synovial fluid. The level of glucose in ST is reduced in joint infections by up to 1.11-5.56 mmol.L-1 compared to serum, determination of lactate is especially important in septic arthritis and the energy balance coefficient serves to determine the nature and intensity of the inflammatory response and is calculated just from the ratio of glucose to lactate. For periprosthetic joint infections (PJIs), the cut-off value for GLU in ST is 2.4 mmol.L-1, AUC (area under the curve) 0.829; sensitivity 79.2 %, specificity 78.6 % and for LAC in ST the cut-off value is 8.3 mmol.L-1, AUC (area under the curve) 0.844; sensitivity 71.4 % and specificity 88.0 %. Elevated levels of total protein and LDH in ST occur in arthritis and gout. For PJI, the cut-off value for LDH in ST is 1423 U.L-1, the AUC (area under the curve) 0.779; sensitivity 84.0 % and specificity 62.1 %. The presence of uric acid in ST is important especially for the diagnosis of gout and elevated cholesterol levels in ST for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Cut-off value of KM in serum is 369 μmol.L-1, cut-off value of KM in ST 393 μmol.L-1 and cut-off value of synovial fluid to serum ratio 1.01. CRP in ST (cut-off value 2.8-12.2 mg.L-1, sensitivity 92.0 %, specificity 90.0 %), IL-6 in ST (cut-off value 9000 ng.L-1, sensitivity 46.9 %, specificity 97.6 % or cut-off value 30.750 ng.L-1, sensitivity 90.9 %, specificity 94.7 %) and NGAL in ST (cut-off value 152 µg.L-1, sensitivity 86-95 %, specificity 77-95 %) are considered suitable biomarkers of PJIs, whereas PCT (cut-off value about 0.5 µg.L-1) due to its low sensitivity (53.0 %) is not suitable for this purpose. Presepsin in ST is suitable not only for the diagnosis of PJI, but also for septic arthritis. The cut-off value of PRES in ST in patients with septic arthritis is 1262 ng.L-1, sensitivity 85.7 % and specificity 85.2 %. IL-1β levels in ST in patients without rheumatic disease or joint effusion are not detectable, in rheumatoid arthritis or osteoarthritis they increase, ranging from tens to hundreds of ng.L-1. The cut-off of alpha-defensin in ST when comparing the results of patients with infectious arthritis compared to aseptic patients with osteoarthritis was set at 62.5 mg.L-1 and the “grey zone” was set at 63-108 mg.L-1 for patients with non-infectious reactive arthritis and rheumatoid arthritis. Several studies have shown that cartilage matrix degradation during degenerative joint disease and proteins such as COMP, MMP-1 and MMP-3 are released into the synovial fluid. The highest concentrations of total COMP, MMP-1 and MMP-3 were found in patients with osteoarthritis. Calprotectin or PMNE levels can be a valuable tool in the diagnosis of rheumatic disease. The cut-off value of calprotectin for distinguishing septic arthritis from non-septic inflammatory arthritis is 150 mg.L-1 with a sensitivity of 76.0 % and a specificity of 94.0 % and the cut-off value of calprotectin for PJI is 173 mg.L-1 with a sensitivity of 95.2 % and specificity 97.6 %. Determination of lactoferrin in rheumatoid joint or septic arthritis could also be of clinical importance.. Conclusion: Determination of biomarkers in synovial fluid should become part of the routine determination of joint diseases. Whether one test or a panel of tests will help us to determine whether synovial fluid is of infectious origin or not, especially in cases where the etiology is unclear, the disease is modified by already applied antibiotics or previous surgical procedures, and the causative agent is not proven. In these cases, diagnosis is not easy, but it must still be as fast, highly sensitive and specific as possible.

Interní klinika Revmatologická ambulance Fakultní nemocnice Ostrava

Katedra biomedicínských oborů Lékařská fakulta Ostravská univerzita

Katedra interních oborů Lékařská fakulta Ostravská univerzita

Oddělení ortopedické Fakultní nemocnice Ostrava

Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví Lékařská fakulta Ostravská univerzita

Ústav laboratorní medicíny Oddělení klinické biochemie Fakultní nemocnice Ostrava

Overview of biomarkers of synovial fluid in joint diseases