Inhibitory Janusových kináz (JAK) patří mezi cílené malé molekuly uplatňující se při přenosu signálu z extracelulárního prostoru do jádra buňky. Díky své velikosti působí intracelulárně, jsou selektivní k cílům, ke kterým vykazují afinitu, a jejich účinnost mimo cíl může být zvýšena v závislosti na dávce. K aktivaci Janusových kináz dochází po navázání adenosintrifosfátu (ATP). Obsazením katalytického místa pro ATP inhibitorem JAK s vyšší afinitou, než jakou má ATP, je tak zabráněno vazbě ATP a kinázové aktivitě, přičemž u inhibitorů JAK je tato inhibice reverzibilní a částečná. Jelikož existují čtyři izoformy JAK (JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2), jsou vyvíjeny inhibitory JAK s různými profily selektivity. Signální dráhy významné v případě atopické dermatitidy (AD) jsou charakteristické zejména přítomností JAK1. Upadacitinib je reverzibilní inhibitor JAK1, který vykazuje nejvyšší selektivitu pro JAK1 oproti jiným izoformám JAK v enzymatických i buněčných testech in vitro. Účinnost upadacitinibu v léčbě pacientů se středně závažnou až těžkou AD byla prokázána v rámci klinických studií III. fáze Measure Up 1 a Measure Up 2 se srovnatelným výskytem nežádoucích účinků oproti placebu. Z hlediska dosažení příznivého bezpečnostního profilu hraje důležitou úlohu právě selektivita inhibitorů JAK.

Janus kinase (JAK) inhibitors are targeted small molecules involved in signal transduction from the extracellular space to the cell nucleus. They act intracellularly, are selective to targets to which they show affinity, and their off-target efficacy may be increased in a dose- dependent manner. Activation of JAK happens when adenosine triphosphate (ATP) binds the ATP binding site in JAK enzymes. If this site is occupied by JAK inhibitor with a higher affinity than ATP, ATP binding and, therefore, kinase activity is prevented. Inhibition by JAK inhibitors is reversible and partial. As there are four isoforms of JAK (JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2), JAK inhibitors with different selective profiles are being developed. Signaling pathways critical in atopic dermatitis (AD) are characterized by the presence of JAK1. Upadacitinib is a reversible JAK1 inhibitor showing the highest selectivity for JAK1 over other JAK isoforms in in vitro enzymatic and cellular assays. The efficacy of upadacitinib in the treatment of patients with moderate to severe AD has been demonstrated in phase III clinical trials Measure Up 1 and Measure Up 2 with a comparable incidence of adverse events compared to placebo. The selectivity of the JAK inhibitors plays an important role in achieving a good safety profile.

Ústav farmaceutické technologie Farmaceutická fakulta Masarykova univerzita Brno

Selectivity and reversibility of Janus kinase inhibitors, pharmacological properties and differences

Literatura