Hlavním cílem tohoto článku je prezentovat výsledky syntézy nových alkylových derivátů 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu a molekulárního dokování studie proti COX-1 a COX-2. Předchozí studie prokázaly široký rozsah biologické aktivity 1,2,4-triazolových derivátů. Proto bylo důležité zjistit, jak nová řada 1,2,4-triazolových derivátů poskytne potenciální protizánětlivou aktivitu. K dosažení cíle byly připraveny alkylové deriváty 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolů (2a-2i) z 5-(2Byl získán brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol (1e). Struktura syntetizovaných sloučenin byla potvrzena 1H-NMR elementární analýzou. Totožnost a čistota sloučenin byla potvrzena metodou kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie. Tyto sloučeniny mají relativně jednoduché schéma syntézy, což jim dává výhodu v procesu tvorby potenciálního léčiva a výskyt alkylových radikálů v molekule by měl mít pozitivní vliv na farmakokinetické ukazatele, stabilitu, selektivitu a biologickou dostupnost. U syntetizovaných sloučenin byla provedena studie in silico, konkrétně molekulární dokování týkající se interakce s COX-1 a COX-2. Na základě indexů selektivity vazebných režimů pozorovaných pro vybrané sloučeniny (2e, 2g) s aktivními místy COX1 bylo zjištěno, že sloučeniny mohou pravděpodobně uplatňovat svůj protizánětlivý účinek cestou biosyntézy prostaglandinů, inhibicí COX-1 místo COX-2. Rovněž byl prokázán vliv hydrofobních interakcí alkylových skupin 1,2,4-triazolových derivátů na změnu afinity a selektivity k COX-1 nebo COX-2. Proto jsou deriváty 1,2,4 slibnými kandidáty na zlepšení, další studium a budoucí vývoj nových, účinnějších protizánětlivých léčiv pro terapeutické použití.

The main goal of this article is to present the results of the synthesis of new alkyl derivatives of 5-(2-bromo4-fluorophenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol and molecular docking studies against COX-1 and COX-2. Previous studies have established a wide range of biological activity of 1,2,4-triazole derivatives. Therefore, it was essential to determine how a new series of 1,2,4-triazole derivatives would provide potential anti-inflammatory activity. To reach the goal, raw alkyl derivatives of 5-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiols (2a-2i) from 5-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole3-thiol (1e) were obtained. The structure of the synthesized compounds was confirmed by 1H-NMR elemental analyses. The individuality and purity of compounds were confirmed by the method of liquid chromatography-mass spectrometry. These compounds have a relatively simple synthesis scheme, which gives them an advantage in creating a potential drug, and the appearance of alkyl radicals in the molecule should positively affect pharmacokinetic indicators, stability, selectivity, and bioavailability. An in silico study was conducted for the synthesized compounds, namely molecular docking, in relation to the interaction with COX-1 and COX-2. Based on the selectivity indexes of binding modes observed for the selected compounds (2e, 2g) with active COX-1 centers, it was found that compounds can reliably exhibit their anti-inflammatory effect through the prostaglandin biosynthesis pathway, inhibiting COX-1 instead of COX-2. The effect of hydrophobic interactions of alkyl groups of 1,2,4-triazole derivatives on changes in affinity and selectivity to COX-1 or COX-2 has also been proven. Therefore, derivatives of 1,2,4 are promising candidates for improvement, further study, and future development of new, more powerful antiinflammatory drugs for therapeutic use.

Department of biological chemistry Zaporizhzhya Ukraine

Department of natural sciences for foreign students and toxicological chemistry Zaporizhzhia Ukraine

Department of Pharmaceutical Chemistry National Pirogov Memorial Medical University Vinnitsia Ukraine

Department technologies processing of livestock products and feeding Vinnytsia National Agrarian University Ukraine

Syntéza, charakterizace, studie molekulárního dokování nových alkylových derivátů 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl- 4H-1,2,4-triazol-3-thiolu