Familiárna hypercholesterolémia (FH) je monogénové autosómovo dominantne dedičné ochorenie, ktoré je charakterizované vysokou hladinou celkového a LDL-cholesterolu a vysokým rizikom aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO). Na stanovenie klinickej diagnózy FH sa najčastejšie používa Dutch Lipid Clinic Network Score (DLNC), ktoré je na Slovensku predpokladom pre DNA-analýzu FH. Cieľom našej štúdie bolo ukázať ako koreluje klinická diagnóza FH na základe DLNC s DNA-analýzou génov pre LDL-receptory, APOB a PCSK9. Zamerali sme sa na nepríbuzných jedincov (probandov). Kompletné údaje DNA-analýzy, klinického a biochemického vyšetrenia boli u 182 probandov. Porovnávali sa pacienti s primárnou hypercholesterolémiou, ktorí mali na základe skóre DLNC istú FH (defFH) alebo pravdepodobnú (probable)/možnú (possible) FH (pFH). LDL-receptory a gény APOB a PCSK9 sa analyzovali metódou next generation sequencing. 102 probandov bolo zaradených do skupiny defFH a 89 do skupiny pFH. Pacienti s defFH boli mladší, mali štatisticky významne vyšší výskyt xantomatózy, vyššiu hladinu celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu ako pacienti v skupine pFH (p < 0,001,resp). Nezistili sme rozdiel vo výskyte ASKVO v osobnej ani rodinnej anamnéze. 72,5 % pacientov s klinickou diagnózou defFH malo potvrdenú mutáciu v génoch pre LDL-receptory alebo APOB, kým v skupine pFH to bolo 25,8 % (p < 0,001). Tento štatisticky významný rozdiel bol spojený s významne vyššou prevalenciou mutácií v géne pre LDL-receptor (60,8 % vs 14,6 %; p < 0,001). Prevalencia mutácií v géne APOB sa medzi oboma skupinami nelíšila (11,8 % vs 10,1 %, ns). Ani u jedného pacienta sa nezistil patologický variant v géne PCSK9. Ukázali sme, že v projekte MED-PED predstavuje DLNC efektívne kritérium pre diagnózu FH. Dá sa predpokladať, že v kombinácii s univerzálnym skríningom FH u detí by sa mohol významne zlepšiť záchyt monogénovej FH, a tým aj efektívna primárna prevencia včasných kardiovaskulárnych príhod.

Familial hypercholesterolemia (FH) is a monogenic autosomal dominant disease, which is characterized by a high level of total and LDL-cholesterol and a high risk of atherosclerosis-related cardiovascular diseases (ASCVD). To determine the clinical diagnosis of FH, the Dutch Lipid Clinic Network Score (DLNC) is most often used, which is a prerequisite for DNA analysis of FH in Slovakia. The aim of our study was to show how the clinical diagnosis of FH based on DLNC correlates with DNA analysis of genes for LDL-receptors, APOB and PCSK9. We focused on unrelated individuals – probands. Complete data of DNA analysis, clinical and biochemical examination were available for 182 probands. Patients with primary hypercholesterolemia who had definite FH (defFH) or probable/possible FH (pFH) based on the DLNC score were compared. LDL-receptors, ApoB and PCSK9 genes were analyzed by the next generation sequencing. 102 probands were assigned to the defFH group and 89 to the pFH group. Patients with defFH were younger, had a statistically significantly higher incidence of xanthomatosis, higher levels of total cholesterol and LDL-cholesterol than patients in the pFH group (p < 0.001, resp.). We did not find a difference in the incidence of ASCVD in personal or family history. 72.5 % of patients with a clinical diagnosis of defFH had a confirmed mutation in the genes for LDL-receptors or APOB, while in the pFH group it was 25.8 % (p < 0.001). This statistically significant difference was associated with a significantly higher prevalence of mutations in the LDL-receptor gene (60.8 % vs 14.6 %; p < 0.001). The prevalence of mutations in the APOB gene did not differ between the two groups (11.8 % vs 10.1 %, ns). Not a single patient was found to have a pathological variant in the PCSK9 gene. We have shown that in the MED-PED project, DLNC is an effective criterion for the diagnosis of FH. It can be assumed that, in combination with universal FH screening in children, the detection of monogenic FH could be significantly improved and thus the effective primary prevention of early cardiovascular events.

Fakulta verejného zdravotníctva Slovenská zdravotnícka univerzita Bratislava

Koordinačné centrum pre FHLP Slovenská zdravotnícka univerzita Bratislava

Metabolické centrum Slovenská zdravotnícka univerzita Bratislava 2 3 4

Slovenská akadémia vied Bratislava

Ústav lekárskej biológie genetiky a klinickej genetiky LF UK a UNB Bratislava

Dutch Lipid Clinic Network Score - an effective tool for the diagnosis of familial hypercholesterolemia