Donepezil je novým kognitivem, jehož mechanizmus účinku spočívá v reverzibilní a specifické inhibici acetylcholinesterázy. Dávka 5, respektive 10 mg donepezilu blokovala acetylcholinesterázu v erytrocytech (úzká korelace s působením v CNS) z 64, respektive 75 %. Dalšími účinky donepezilu jsou nepřímá stimulace muskarinových a nikotinových receptorů zvýšenou koncentrací acetylcholinu v synapsích CNS, zvýšení extraneuronální koncentrace nejen acetylcholinu, ale i noradrenalinu a případně dopaminu, snížení průniku kyslíkových radikálů membránami neuronů a zlepšení metabolizmu glukózy v CNS. Vstřebávání donepezilu z gastrointestinálního traktu je úplné a není ovlivněno jídlem. Lék dosahuje maximální plazmatické koncentrace za 3-5 hodin po použití a z 95 % se nízkoafinitně váže na krevní bílkoviny. Vylučovací poločas donepezilu činí 70-80 ;hodin a stabilizované sérové koncentrace je dosaženo za 14-21 dnů léčby. Donepezil se vyznačuje lineární farmakokinetikou. Jeho metabolit 6-O-desmetyl-donepezil je biologicky aktivní. Průkaz terapeutické účinnosti donepezilu se opírá o 4 placebem kontrolované studie, ve kterých bylo léčeno celkem 1 920 nemocných s lehkou až středně těžkou Alzheimerovou demencí po dobu 12-26 týdnů. Od 3.-12. týdne léčby došlo ke zlepšení kognitivních a ;behaviorálních funkcí u cca 21-38 % léčených a ke stabilizaci stavu u dalších 20-45 % nemocných, což také znamená terapeutický úspěch u tak progresivní poruchy, jakou je Alzheimerova demence. Zlepšení psychického stavu nastalo především u ;lehčích demencí, zatímco u středně těžkých forem došlo jen ke stabilizaci příznaků. Po vysazení donepezilu nastala opětná pozvolná deteriorace stavu, což ukazuje, že toto nové kognitivum neléčí příčinu Alzheimerovy demence. V otevřeném prodloužení těchto studií byl donepezil podáván 133 nemocným až po dobu 2 let a další studie probíhají. Počáteční zlepšení výchozích hodnot kognitivních a behaviorálních funkcí trvalo 26-38 týdnů a poté následovala postupná deteriorace psychického stavu. Donepezil dokázal symptomaticky vrátit a stabilizovat biologické životní hodiny nemocných o 6-12 měsíců, takže došlo k průkaznému zpomalení průběhu Alzheimerovy demence oproti neléčeným nemocným. Provedené studie prokázaly, že minimální účinnou dávkou je 5 mg donepezilu, kterou pro dlouhý vylučovací poločas postačuje podávat jednou denně. Dávka 10 mg/den byla v některých studiích a parametrech účinnější než nižší dávkování. Donepezil byl nemocnými velmi dobře tolerován. U 5-20 % léčených se z nežádoucích příznaků nejčastěji vyskytly nauzea, průjem, vomitus, svalové křeče, únava a insomnie. Zvýšenou opatrnost doporučuje výrobce při podávání nemocným s peptickým vředem, průduškovým astmatem a poruchami srdečního převodu. Při intoxikaci je antidotem atropin.

Donepezil is a new cognitive enhancer whose mechanism of action consists in reversible specific inhibition of acetyl-cholinesterase activity. The doses of 5 and 10 mg of donepezil had the effect of blocking acetylcholinesterase in erythrocytes (correlating closely with its effect in the CNS) in 64 and 75 % respectively. Other effects of donepezil include indirect stimulation of muscarine and nicotine receptors by increasing the concentration of acetylcholine in CNS synapses, increasing the extraneuronal concentration not only of acetylcholine, but also of noradrenaline and eventually dopamine, decreasing the permeability of oxygen radicals through neurone membranes, and improving the glucose metabolism in CNS. The absorption of donepezil from the gastrointestinal tract is complete and remains unaffected by food intake. The maximum plasmatic concentration of the preparation is reached within 3 to 5 hours after administration; the drug binds with low affinity to plasma proteins. The elimination half-life of donepezil is 70 to 80 hours, the steady state serum concentration being reached within 14 to 21 days of treatment. Donepezil is characterised by linear pharmacokinetics. Its metabolite 6-O-desmethyl-donepezil is biologically active. The proof of therapeutic efficacy of donepezil is based on 4 placebo-controlled clinical studies which included the total of 1920 patients with the diagnosis of Alzheimer’s disease of mild to medium severity, treated for 12 to 26 weeks. From the 3rd to 12th week on, in approx. 21 to 38% of patients an improvement of cognitive and behavioural functions was observed. In 20 to 45% of patients stabilisation of state occurred, which also can be interpreted as therapeutic success in dealing with a disorder of such progression as Alzheimer’s disease. Psychic state improvement was observed especially in milder dementia, while in patients suffering from the disease of medium severity only stabilisation of symptoms was observed. The discontinuation of donepezil administration was followed by a slow state deterioration, which shows that the drug does not treat the cause of Alzheimer’s disease. In an open continuation of these studies donepezil was administered to 133 patients for intervals of up to 2 years. There are other studies which have not yet been finished. The initial improvement of starting values of cognitive and behavioural functions lasted from 26 to 38 weeks, being followed by gradual deterioration of psychic state. Donepezil had the capacity to stabilise symptomatically and rewind the biological life of the patients back by 6 to 12 months and thus to slow down the course of Alzheimer’s disease in comparison with untreated patients. The conducted studies have shown that the minimum efficient dose of donepezil is 5 mg (administered once a day thanks to its long elimination half-life). In some studies the dose of 10 mg per day was found to be more efficient than the lower dose. Donepezil was very well tolerated by patients. Adverse effects observed in 5 to 20% of patients most often included nausea, diarrhoea, vomiting, muscle cramps, fatigue, and insomnia. The producer recommends careful administration especially to patients suffering from peptic ulcers, bronchial asthma and cordial conduction disorders. In cases of intoxication atropine is the antidote.

LF Psychiatrická klinika a FN Brno

Cognitive enhancer donepezil

Nová psychofarmaka: kognitivum donepezil = Cognitive enhancer donepezil /

Lit: X

Souhrn: eng