In 2005, the NIH Molecular Libraries Program (MLP) undertook the identification of tool compounds to expand biological insights, now termed small-molecule chemical probes. This inspired other organisations to initiate similar efforts from 2010 onwards. As a central focus of the Probes & Drugs portal (P&D), we have standardised, integrated and compared sets of declared probe compounds harvested from 12 different sources. This turned out to be challenging and revealed unexpected anomalies. Results in this work address key questions including; a) individual and total structure counts, b) overlaps between sources, c) comparisons with selected PubChem sources and d) investigating the probe coverage of druggable targets. In addition, we developed new high-level scoring schemes to filter collections down to probes of higher quality. This generated 548 high-quality chemical probes (HQCP) covering 447 distinct protein targets. This HQCP collection has been added to the P&D portal and will be regularly updated as established sources expand and new ones release data.

CZ OPENSCREEN National Infrastructure for Chemical Biology Institute of Molecular Genetics of the Czech Academy of Sciences Vídeňská 1083 142 20 Prague 4 Czech Republic

Deanery of Biomedical Sciences University of Edinburgh Edinburgh EH8 9XD UK

Zobrazit více v PubMed

Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program, National Center for Biotechnology Information (US), Bethesda (MD), 2010 PubMed

McCarthy A. Chem. Biol. 2010;17:549–550. doi: 10.1016/j.chembiol.2010.06.005. PubMed DOI

Wheeler D. L. Barrett T. Benson D. A. Bryant S. H. Canese K. Chetvernin V. Church D. M. DiCuccio M. Edgar R. Federhen S. Geer L. Y. Helmberg W. Kapustin Y. Kenton D. L. Khovayko O. Lipman D. J. Madden T. L. Maglott D. R. Ostell J. Pruitt K. D. Schuler G. D. Schriml L. M. Sequeira E. Sherry S. T. Sirotkin K. Souvorov A. Starchenko G. Suzek T. O. Tatusov R. Tatusova T. A. Wagner L. Yaschenko E. Nucleic Acids Res. 2006;34:D173–D180. doi: 10.1093/nar/gkj158. PubMed DOI PMC

Oprea T. I. Bologa C. G. Boyer S. Curpan R. F. Glen R. C. Hopkins A. L. Lipinski C. A. Marshall G. R. Martin Y. C. Ostopovici-Halip L. Rishton G. Ursu O. Vaz R. J. Waller C. Waldmann H. Sklar L. A. Nat. Chem. Biol. 2009;5:441–447. doi: 10.1038/nchembio0709-441. PubMed DOI PMC

Schreiber S. L. Kotz J. D. Li M. Aubé J. Austin C. P. Reed J. C. Rosen H. White E. L. Sklar L. A. Lindsley C. W. Alexander B. R. Bittker J. A. Clemons P. A. de Souza A. Foley M. A. Palmer M. Shamji A. F. Wawer M. J. McManus O. Wu M. Zou B. Yu H. Golden J. E. Schoenen F. J. Simeonov A. Jadhav A. Jackson M. R. Pinkerton A. B. Chung T. D. Y. Griffin P. R. Cravatt B. F. Hodder P. S. Roush W. R. Roberts E. Chung D.-H. Jonsson C. B. Noah J. W. Severson W. E. Ananthan S. Edwards B. Oprea T. I. Conn P. J. Hopkins C. R. Wood M. R. Stauffer S. R. Emmitte K. A. NIH Molecular Libraries Project Team Cell. 2015;161:1252–1265. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.023. PubMed DOI PMC

Litterman N. K. Lipinski C. A. Bunin B. A. Ekins S. J. Chem. Inf. Model. 2014;54:2996–3004. doi: 10.1021/ci500445u. PubMed DOI PMC

Lipinski C. A. Litterman N. K. Southan C. Williams A. J. Clark A. M. Ekins S. J. Med. Chem. 2015;58:2068–2076. doi: 10.1021/jm5011308. PubMed DOI PMC

Dandapani S. Rosse G. Southall N. Salvino J. M. Thomas C. J. Curr. Protoc. Chem. Biol. 2012;4:177–191. doi: 10.1002/9780470559277.ch110252. PubMed DOI PMC

Brennecke P. Rasina D. Aubi O. Herzog K. Landskron J. Cautain B. Vicente F. Quintana J. Mestres J. Stechmann B. Ellinger B. Brea J. Kolanowski J. L. Pilarski R. Orzaez M. Pineda-Lucena A. Laraia L. Nami F. Zielenkiewicz P. Paruch K. Hansen E. von Kries J. P. Neuenschwander M. Specker E. Bartunek P. Simova S. Leśnikowski Z. Krauss S. Lehtiö L. Bilitewski U. Brönstrup M. Taskén K. Jirgensons A. Lickert H. Clausen M. H. Andersen J. H. Vicent M. J. Genilloud O. Martinez A. Nazaré M. Fecke W. Gribbon P. SLAS Discovery. 2019;24:398–413. PubMed PMC

The EUbOPEN consortium, https://www.eubopen.org/

Carter A. J. Kraemer O. Zwick M. Mueller-Fahrnow A. Arrowsmith C. H. Edwards A. M. Drug Discovery Today. 2019;24:2111–2115. doi: 10.1016/j.drudis.2019.06.020. PubMed DOI

Structural Genomics Consortium, https://www.thesgc.org/

Nathanael Gray Lab, https://graylab.dana-farber.org

Arrowsmith C. H. Audia J. E. Austin C. Baell J. Bennett J. Blagg J. Bountra C. Brennan P. E. Brown P. J. Bunnage M. E. Buser-Doepner C. Campbell R. M. Carter A. J. Cohen P. Copeland R. A. Cravatt B. Dahlin J. L. Dhanak D. Edwards A. M. Frederiksen M. Frye S. V. Gray N. Grimshaw C. E. Hepworth D. Howe T. Huber K. V. M. Jin J. Knapp S. Kotz J. D. Kruger R. G. Lowe D. Mader M. M. Marsden B. Mueller-Fahrnow A. Müller S. O'Hagan R. C. Overington J. P. Owen D. R. Rosenberg S. H. Ross R. Roth B. Schapira M. Schreiber S. L. Shoichet B. Sundström M. Superti-Furga G. Taunton J. Toledo-Sherman L. Walpole C. Walters M. A. Willson T. M. Workman P. Young R. N. Zuercher W. J. Nat. Chem. Biol. 2015;11:536–541. doi: 10.1038/nchembio.1867. PubMed DOI PMC

Müller S. Ackloo S. Arrowsmith C. H. Bauser M. Baryza J. L. Blagg J. Böttcher J. Bountra C. Brown P. J. Bunnage M. E. Carter A. J. Damerell D. Dötsch V. Drewry D. H. Edwards A. M. Edwards J. Elkins J. M. Fischer C. Frye S. V. Gollner A. Grimshaw C. E. IJzerman A. Hanke T. Hartung I. V. Hitchcock S. Howe T. Hughes T. V. Laufer S. Li V. M. Liras S. Marsden B. D. Matsui H. Mathias J. O'Hagan R. C. Owen D. R. Pande V. Rauh D. Rosenberg S. H. Roth B. L. Schneider N. S. Scholten C. Singh Saikatendu K. Simeonov A. Takizawa M. Tse C. Thompson P. R. Treiber D. K. Viana A. Y. Wells C. I. Willson T. M. Zuercher W. J. Knapp S. Mueller-Fahrnow A. eLife. 2018;7:e34311. doi: 10.7554/eLife.34311. PubMed DOI PMC

Antolin A. A. Tym J. E. Komianou A. Collins I. Workman P. Al-Lazikani B. Cell Chem. Biol. 2018;25:194–205. doi: 10.1016/j.chembiol.2017.11.004. PubMed DOI PMC

Skuta C. Popr M. Muller T. Jindrich J. Kahle M. Sedlak D. Svozil D. Bartunek P. Nat. Methods. 2017;14:759–760. doi: 10.1038/nmeth.4365. PubMed DOI

Antolin A. A. Workman P. Al-Lazikani B. Future Med. Chem. 2019;3(8):731–747. PubMed

Omieczynski C., Nguyen T. N., Sribar D., Deng L., Stepanov D., Schaller D., Wolber G. and Bermudez M., bioRxiv, 2019, 742643

Alexander S. P. H. Kelly E. Mathie A. Peters J. A. Veale E. L. Armstrong J. F. Faccenda E. Harding S. D. Pawson A. J. Sharman J. L. Southan C. Buneman O. P. Cidlowski J. A. Christopoulos A. Davenport A. P. Fabbro D. Spedding M. Striessnig J. Davies J. A. Br. J. Pharmacol. 2019;176:S1–S20. doi: 10.1111/bph.14398. PubMed DOI PMC

Alexander S. P. H. Christopoulos A. Davenport A. P. Kelly E. Mathie A. Peters J. A. Veale E. L. Armstrong J. F. Faccenda E. Harding S. D. Pawson A. J. Sharman J. L. Southan C. Davies J. A. Br. J. Pharmacol. 2019;176:S21–S141. PubMed PMC

Alexander S. P. H. Mathie A. Peters J. A. Veale E. L. Striessnig J. Kelly E. Armstrong J. F. Faccenda E. Harding S. D. Pawson A. J. Sharman J. L. Southan C. Davies J. A. Br. J. Pharmacol. 2019;176:S142–S228. PubMed PMC

Alexander S. P. H. Cidlowski J. A. Kelly E. Mathie A. Peters J. A. Veale E. L. Armstrong J. F. Faccenda E. Harding S. D. Pawson A. J. Sharman J. L. Southan C. Davies J. A. Br. J. Pharmacol. 2019;176:S229–S246. PubMed PMC

Alexander S. P. H. Fabbro D. Kelly E. Mathie A. Peters J. A. Veale E. L. Armstrong J. F. Faccenda E. Harding S. D. Pawson A. J. Sharman J. L. Southan C. Davies J. A. Br. J. Pharmacol. 2019;176:S247–S296. PubMed PMC

Alexander S. P. H. Fabbro D. Kelly E. Mathie A. Peters J. A. Veale E. L. Armstrong J. F. Faccenda E. Harding S. D. Pawson A. J. Sharman J. L. Southan C. Davies J. A. Br. J. Pharmacol. 2019;176:S297–S396. doi: 10.1111/bph.14519. PubMed DOI PMC

Alexander S. P. H. Kelly E. Mathie A. Peters J. A. Veale E. L. Armstrong J. F. Faccenda E. Harding S. D. Pawson A. J. Sharman J. L. Southan C. Davies J. A. Br. J. Pharmacol. 2019;176:S397–S493. PubMed PMC

Mendez D. Gaulton A. Bento A. P. Chambers J. De Veij M. Félix E. Magariños M. P. Mosquera J. F. Mutowo P. Nowotka M. Gordillo-Marañón M. Hunter F. Junco L. Mugumbate G. Rodriguez-Lopez M. Atkinson F. Bosc N. Radoux C. J. Segura-Cabrera A. Hersey A. Leach A. R. Nucleic Acids Res. 2019;47:D930–D940. doi: 10.1093/nar/gky1075. PubMed DOI PMC

Gilson M. K. Liu T. Baitaluk M. Nicola G. Hwang L. Chong J. Nucleic Acids Res. 2016;44:D1045–D1053. doi: 10.1093/nar/gkv1072. PubMed DOI PMC

Armstrong J. F. Faccenda E. Harding S. D. Pawson A. J. Southan C. Sharman J. L. Campo B. Cavanagh D. R. Alexander S. P. H. Davenport A. P. Spedding M. Davies J. A. NC-IUPHAR Nucleic Acids Res. 2020;48:D1006–D1021. PubMed PMC

Avram S. Bologa C. G. Holmes J. Bocci G. Wilson T. B. Nguyen D.-T. Curpan R. Halip L. Bora A. Yang J. J. Knockel J. Sirimulla S. Ursu O. Oprea T. I. Nucleic Acids Res. 2021;49:D1160–D1169. doi: 10.1093/nar/gkaa997. PubMed DOI PMC

Wishart D. S. Feunang Y. D. Guo A. C. Lo E. J. Marcu A. Grant J. R. Sajed T. Johnson D. Li C. Sayeeda Z. Assempour N. Iynkkaran I. Liu Y. Maciejewski A. Gale N. Wilson A. Chin L. Cummings R. Le D. Pon A. Knox C. Wilson M. Nucleic Acids Res. 2018;46:D1074–D1082. doi: 10.1093/nar/gkx1037. PubMed DOI PMC

Atkinson F., standardiser

Goodman J. M. Pletnev I. Thiessen P. Bolton E. Heller S. R. J. Cheminf. 2021;13:40. PubMed PMC

Southan C. J. Cheminf. 2013;5:10. PubMed PMC

Southan C. ChemMedChem. 2018;13:470–481. doi: 10.1002/cmdc.201700724. PubMed DOI PMC

Yonchev D. Dimova D. Stumpfe D. Vogt M. Bajorath J. Drug Discovery Today. 2018;23:1183–1186. doi: 10.1016/j.drudis.2018.03.005. PubMed DOI

Wu Q. Heidenreich D. Zhou S. Ackloo S. Krämer A. Nakka K. Lima-Fernandes E. Deblois G. Duan S. Vellanki R. N. Li F. Vedadi M. Dilworth J. Lupien M. Brennan P. E. Arrowsmith C. H. Müller S. Fedorov O. Filippakopoulos P. Knapp S. Nat. Commun. 2019;10:1915. doi: 10.1038/s41467-019-09672-2. PubMed DOI PMC

opnMe, https://opnme.com/

Scheer S. Ackloo S. Medina T. S. Schapira M. Li F. Ward J. A. Lewis A. M. Northrop J. P. Richardson P. L. Kaniskan H. Ü. Shen Y. Liu J. Smil D. McLeod D. Zepeda-Velazquez C. A. Luo M. Jin J. Barsyte-Lovejoy D. Huber K. V. M. De Carvalho D. D. Vedadi M. Zaph C. Brown P. J. Arrowsmith C. H. Nat. Commun. 2019;10:19. doi: 10.1038/s41467-018-07905-4. PubMed DOI PMC

Butler K. V. MacDonald I. A. Hathaway N. A. Jin J. J. Chem. Inf. Model. 2017;57:2699–2706. doi: 10.1021/acs.jcim.7b00343. PubMed DOI PMC

Lee J. Schapira M. ACS Chem. Biol. 2021;16(4):579–585. doi: 10.1021/acschembio.1c00036. PubMed DOI

Wang Y. Cornett A. King F. J. Mao Y. Nigsch F. Paris C. G. McAllister G. Jenkins J. L. Cell Chem. Biol. 2016;23:862–874. doi: 10.1016/j.chembiol.2016.05.016. PubMed DOI

Picaud S. Leonards K. Lambert J.-P. Dovey O. Wells C. Fedorov O. Monteiro O. Fujisawa T. Wang C.-Y. Lingard H. Tallant C. Nikbin N. Guetzoyan L. Ingham R. Ley S. V. Brennan P. Muller S. Samsonova A. Gingras A.-C. Schwaller J. Vassiliou G. Knapp S. Filippakopoulos P. Sci. Adv. 2016;2:e1600760. doi: 10.1126/sciadv.1600760. PubMed DOI PMC

Kruidenier L. Chung C. Cheng Z. Liddle J. Che K. Joberty G. Bantscheff M. Bountra C. Bridges A. Diallo H. Eberhard D. Hutchinson S. Jones E. Katso R. Leveridge M. Mander P. K. Mosley J. Ramirez-Molina C. Rowland P. Schofield C. J. Sheppard R. J. Smith J. E. Swales C. Tanner R. Thomas P. Tumber A. Drewes G. Oppermann U. Patel D. J. Lee K. Wilson D. M. Nature. 2012;488:404–408. doi: 10.1038/nature11262. PubMed DOI PMC

Weng G. Shen C. Cao D. Gao J. Dong X. He Q. Yang B. Li D. Wu J. Hou T. Nucleic Acids Res. 2021;49:D1381–D1387. doi: 10.1093/nar/gkaa807. PubMed DOI PMC

Du H. Gao J. Weng G. Ding J. Chai X. Pang J. Kang Y. Li D. Cao D. Hou T. Nucleic Acids Res. 2021;49:D1122–D1129. doi: 10.1093/nar/gkaa876. PubMed DOI PMC

Baell J. B. Holloway G. A. J. Med. Chem. 2010;53:2719–2740. doi: 10.1021/jm901137j. PubMed DOI

Baell J. B. Nissink J. W. M. ACS Chem. Biol. 2018;13:36–44. doi: 10.1021/acschembio.7b00903. PubMed DOI PMC

Irwin J. J. Duan D. Torosyan H. Doak A. K. Ziebart K. T. Sterling T. Tumanian G. Shoichet B. K. J. Med. Chem. 2015;58:7076–7087. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01105. PubMed DOI PMC

Dahlin J. L. Auld D. S. Rothenaigner I. Haney S. Sexton J. Z. Nissink J. W. M. Walsh J. Lee J. A. Strelow J. M. Willard F. S. Ferrins L. Baell J. B. Walters M. A. Hua B. K. Hadian K. Wagner B. K. Cell Chem. Biol. 2021;28:356–370. doi: 10.1016/j.chembiol.2021.01.021. PubMed DOI PMC

UniProt: the universal protein knowledgebase in 2021, Nucleic Acids Research, Oxford Academic, https://academic.oup.com/nar/article/49/D1/D480/6006196, (accessed April 19, 2021)

G Protein-Coupled Receptors as Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs?, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5820538/, (accessed April 15, 2021) PubMed PMC

Hanks S. K. Quinn A. M. Hunter T. Science. 1988;241:42–52. doi: 10.1126/science.3291115. PubMed DOI

Sheils T. K. Mathias S. L. Kelleher K. J. Siramshetty V. B. Nguyen D.-T. Bologa C. G. Jensen L. J. Vidović D. Koleti A. Schürer S. C. Waller A. Yang J. J. Holmes J. Bocci G. Southall N. Dharkar P. Mathé E. Simeonov A. Oprea T. I. Nucleic Acids Res. 2021;49:D1334–D1346. doi: 10.1093/nar/gkaa993. PubMed DOI PMC

Tiikkainen P. Bellis L. Light Y. Franke L. J. Chem. Inf. Model. 2013;53:2499–2505. doi: 10.1021/ci400099q. PubMed DOI

Probes & Drugs - Frequently Asked Questions, https://www.probes-drugs.org/faq

Harris P. A. Berger S. B. Jeong J. U. Nagilla R. Bandyopadhyay D. Campobasso N. Capriotti C. A. Cox J. A. Dare L. Dong X. Eidam P. M. Finger J. N. Hoffman S. J. Kang J. Kasparcova V. King B. W. Lehr R. Lan Y. Leister L. K. Lich J. D. MacDonald T. T. Miller N. A. Ouellette M. T. Pao C. S. Rahman A. Reilly M. A. Rendina A. R. Rivera E. J. Schaeffer M. C. Sehon C. A. Singhaus R. R. Sun H. H. Swift B. A. Totoritis R. D. Vossenkämper A. Ward P. Wisnoski D. D. Zhang D. Marquis R. W. Gough P. J. Bertin J. J. Med. Chem. 2017;60:1247–1261. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01751. PubMed DOI

Filippakopoulos P. Qi J. Picaud S. Shen Y. Smith W. B. Fedorov O. Morse E. M. Keates T. Hickman T. T. Felletar I. Philpott M. Munro S. McKeown M. R. Wang Y. Christie A. L. West N. Cameron M. J. Schwartz B. Heightman T. D. La Thangue N. French C. A. Wiest O. Kung A. L. Knapp S. Bradner J. E. Nature. 2010;468:1067–1073. doi: 10.1038/nature09504. PubMed DOI PMC

Rohle D. Popovici-Muller J. Palaskas N. Turcan S. Grommes C. Campos C. Tsoi J. Clark O. Oldrini B. Komisopoulou E. Kunii K. Pedraza A. Schalm S. Silverman L. Miller A. Wang F. Yang H. Chen Y. Kernytsky A. Rosenblum M. K. Liu W. Biller S. A. Su S. M. Brennan C. W. Chan T. A. Graeber T. G. Yen K. E. Mellinghoff I. K. Science. 2013;340:626–630. doi: 10.1126/science.1236062. PubMed DOI PMC

Okoye-Okafor U. C. Bartholdy B. Cartier J. Gao E. N. Pietrak B. Rendina A. R. Rominger C. Quinn C. Smallwood A. Wiggall K. J. Reif A. J. Schmidt S. J. Qi H. Zhao H. Joberty G. Faelth-Savitski M. Bantscheff M. Drewes G. Duraiswami C. Brady P. Groy A. Narayanagari S.-R. Antony-Debre I. Mitchell K. Wang H. R. Kao Y.-R. Christopeit M. Carvajal L. Barreyro L. Paietta E. Makishima H. Will B. Concha N. Adams N. D. Schwartz B. McCabe M. T. Maciejewski J. Verma A. Steidl U. Nat. Chem. Biol. 2015;11:878–886. doi: 10.1038/nchembio.1930. PubMed DOI PMC

Wells C. I. Al-Ali H. Andrews D. M. Asquith C. R. M. Axtman A. D. Dikic I. Ebner D. Ettmayer P. Fischer C. Frederiksen M. Futrell R. E. Gray N. S. Hatch S. B. Knapp S. Lücking U. Michaelides M. Mills C. E. Müller S. Owen D. Picado A. Saikatendu K. S. Schröder M. Stolz A. Tellechea M. Turunen B. J. Vilar S. Wang J. Zuercher W. J. Willson T. M. Drewry D. H. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:2. PubMed PMC

Wang J. Gray N. S. Mol. Cell. 2015;58(4):708. doi: 10.1016/j.molcel.2015.05.001. PubMed DOI

Wang J. Gray N. S. Mol. Cell. 2015;58(4):710. doi: 10.1016/j.molcel.2015.05.002. PubMed DOI

Canham S. M. Wang Y. Cornett A. Auld D. S. Baeschlin D. K. Patoor M. Skaanderup P. R. Honda A. Llamas L. Wendel G. Mapa F. A. Aspesi P. Labbé-Giguère N. Gamber G. G. Palacios D. S. Schuffenhauer A. Deng Z. Nigsch F. Frederiksen M. Bushell S. M. Rothman D. Jain R. K. Hemmerle H. Briner K. Porter J. A. Tallarico J. A. Jenkins J. L. Cell Chem. Biol. 2020;27:1124–1129. doi: 10.1016/j.chembiol.2020.07.004. PubMed DOI

Corsello S. M. Bittker J. A. Liu Z. Gould J. McCarren P. Hirschman J. E. Johnston S. E. Vrcic A. Wong B. Khan M. Asiedu J. Narayan R. Mader C. C. Subramanian A. Golub T. R. Nat. Med. 2017;23:405–408. doi: 10.1038/nm.4306. PubMed DOI PMC

Kim S. Chen J. Cheng T. Gindulyte A. He J. He S. Li Q. Shoemaker B. A. Thiessen P. A. Yu B. Zaslavsky L. Zhang J. Bolton E. E. Nucleic Acids Res. 2021;49:D1388–D1395. doi: 10.1093/nar/gkaa971. PubMed DOI PMC

PubChem Identifier Exchange Service, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/idexchange/idexchange.cgi

Landrum G., RDKit: Open-source cheminformatics

Bento A. P. Hersey A. Félix E. Landrum G. Gaulton A. Atkinson F. Bellis L. J. De Veij M. Leach A. R. J. Cheminf. 2020;12:51. PubMed PMC

Southan C. Drug Discovery Today: Technol. 2015;14:3–9. doi: 10.1016/j.ddtec.2014.12.001. PubMed DOI PMC

Russo A. A. Johnson J. Cold Spring Harbor Perspect. Med. 2014;5:a020933. doi: 10.1101/cshperspect.a020933. PubMed DOI PMC

Southan C. Beilstein J. Org. Chem. 2020;16:596–606. doi: 10.3762/bjoc.16.54. PubMed DOI PMC

Sansone S.-A. McQuilton P. Rocca-Serra P. Gonzalez-Beltran A. Izzo M. Lister A. L. Thurston M. FAIRsharing Community Nat. Biotechnol. 2019;37:358–367. doi: 10.1038/s41587-019-0080-8. PubMed DOI PMC

Morphological profiling data resource enables prediction of chemical compound properties