The inevitability of evolution of the adaptive immune system with its mechanism of randomly rearranging segments of the T cell receptor (TCR) gene is the generation of self-reactive clones. For the sake of prevention of autoimmunity, these clones must be eliminated from the pool of circulating T cells. This process occurs largely in the thymic medulla where the strength of affinity between TCR and self-peptide MHC complexes is the factor determining thymocyte fate. Thus, the display of self-antigens in the thymus by thymic antigen presenting cells, which are comprised of medullary thymic epithelial (mTECs) and dendritic cells (DCs), is fundamental for the establishment of T cell central tolerance. Whereas mTECs produce and present antigens in a direct, self-autonomous manner, thymic DCs can acquire these mTEC-derived antigens by cooperative antigen transfer (CAT), and thus present them indirectly. While the basic characteristics for both direct and indirect presentation of self-antigens are currently known, recent reports that describe the heterogeneity of mTEC and DC subsets, their presentation capacity, and the potentially non-redundant roles in T cell selection processes represents another level of complexity which we are attempting to unravel. In this review, we underscore the seminal studies relevant to these topics with an emphasis on new observations pertinent to the mechanism of CAT and its cellular trajectories underpinning the preferential distribution of thymic epithelial cell-derived self-antigens to specific subsets of DC. Identification of molecular determinants which control CAT would significantly advance our understanding of how the cellularly targeted presentation of thymic self-antigens is functionally coupled to the T cell selection process.
The development of thymic regulatory T cells (Treg) is mediated by Aire-regulated self-antigen presentation on medullary thymic epithelial cells (mTECs) and dendritic cells (DCs), but the cooperation between these cells is still poorly understood. Here we show that signaling through Toll-like receptors (TLR) expressed on mTECs regulates the production of specific chemokines and other genes associated with post-Aire mTEC development. Using single-cell RNA-sequencing, we identify a new thymic CD14+Sirpα+ population of monocyte-derived dendritic cells (CD14+moDC) that are enriched in the thymic medulla and effectively acquire mTEC-derived antigens in response to the above chemokines. Consistently, the cellularity of CD14+moDC is diminished in mice with MyD88-deficient TECs, in which the frequency and functionality of thymic CD25+Foxp3+ Tregs are decreased, leading to aggravated mouse experimental colitis. Thus, our findings describe a TLR-dependent function of mTECs for the recruitment of CD14+moDC, the generation of Tregs, and thereby the establishment of central tolerance.
- MeSH
- analýza jednotlivých buněk MeSH
- autoantigeny imunologie MeSH
- autotolerance MeSH
- chemokiny imunologie metabolismus MeSH
- dendritické buňky imunologie MeSH
- epitelové buňky imunologie metabolismus MeSH
- kolitida imunologie MeSH
- lipopolysacharidové receptory metabolismus MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši MeSH
- převzatá imunita MeSH
- prezentace antigenu MeSH
- průtoková cytometrie MeSH
- receptory imunologické metabolismus MeSH
- regulační T-lymfocyty imunologie transplantace MeSH
- sekvenční analýza RNA MeSH
- separace buněk MeSH
- signální transdukce imunologie MeSH
- thymus cytologie imunologie MeSH
- toll-like receptory metabolismus MeSH
- upregulace MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Základnou vlastnosťou imunitného systému je jeho schopnosť rozlíšiť vlastné molekuly buniek, tkanív a orgánov od nevlastných, vlastné tolerovať a cudzie likvidovať. V minulosti sme sa zameriavali najmä na rôzne mechanizmy, akými imunitný systém rozpozná a zničí vonkajšieho narušiteľa integrity organizmu. Neskôr sme sa zamerali na spôsoby, akým imunitný systém toleruje vlastné antigény, resp. ako reguluje rozsah prebiehajúcich reakcií, aby nevyústili do autoimunitných či alergických procesov. Ďalej, ukázalo sa, že imunitný systém je síce vynikajúcim bojovníkom proti nádorovým bunkám, ale na druhej strane je aj príčinou, prečo tieto svojej záhube unikajú. V oboch uvedených procesoch zohrávajú dôležitú úlohu imunosupresívne mechanizmy, medzi ktorými jedni znajvýznamnejších patria tie, ktoré zabezpečjú regulačné T- aB-lymfocyty. Cieľom predkladanej práce je podať aktuálnu informáciu o uvedených bunkách, ktoré zabezpečujú jemnú rovnováhu medzi prozápalovou odpoveďou, ktorá je potrebná na zdolanie infekcie a imunosupresívnou odpoveďou, aby sa zabránilo chronickému zápalu a poškodeniu tkaniva. Navyše sa v článku poukazuje na možnosť využitia týchto buniek v liečbe niektorých autoimunitných chorôb.
Základnou vlastnosťou imunitného systému je jeho schopnosť rozlíšiť vlastné molekuly buniek, tkanív a orgánov od nevlastných, vlastné tolerovať a cudzie likvidovať. V minulosti sme sa zameriavali najmä na rôzne mechanizmy, akými imunitný systém rozpozná a zničí vonkajšieho narušiteľa integrity organizmu. Neskôr sme sa zamerali na spôsoby, akým imunitný systém toleruje vlastné antigény, resp. ako reguluje rozsah prebiehajúcich reakcií, aby nevyústili do autoimunitných či alergických procesov. Ďalej, ukázalo sa, že imunitný systém je síce vynikajúcim bojovníkom proti nádorovým bunkám, ale na druhej strane je aj príčinou, prečo tieto svojej záhube unikajú. V oboch uvedených procesoch zohrávajú dôležitú úlohu imunosupresívne mechanizmy, medzi ktorými jedni znajvýznamnejších patria tie, ktoré zabezpečjú regulačné T- aB-lymfocyty. Cieľom predkladanej práce je podať aktuálnu informáciu o uvedených bunkách, ktoré zabezpečujú jemnú rovnováhu medzi prozápalovou odpoveďou, ktorá je potrebná na zdolanie infekcie a imunosupresívnou odpoveďou, aby sa zabránilo chronickému zápalu a poškodeniu tkaniva. Navyše sa v článku poukazuje na možnosť využitia týchto buniek v liečbe niektorých autoimunitných chorôb.
The gut is the biggest immune organ in the body that encloses commensal microbiota which aids in food digestion. Paneth cells, positioned at the frontline of host-microbiota interphase, can modulate the composition of microbiota. Paneth cells achieve this via the delivery of microbicidal substances, among which enteric α-defensins play the primary role. If microbiota is dysregulated, it can impact the function of the local mucosal immune system. Importantly, this system is also exposed to an enormous number of antigens which are derived from the gut-resident microbiota and processed food, and may potentially trigger undesirable local inflammatory responses. To understand the intricate regulations and liaisons between Paneth cells, microbiota and the immune system in this intestinal-specific setting, one must consider their mode of interaction in a wider context of regulatory processes which impose immune tolerance not only to self, but also to microbiota and food-derived antigens. These include, but are not limited to, tolerogenic mechanisms of central tolerance in the thymus and peripheral tolerance in the secondary lymphoid organs, and the intestine itself. Defects in these processes can compromise homeostasis in the intestinal mucosal immunity. In this review, which is focused on tolerance to intestinal antigens and its relevance for the pathogenesis of gut immune diseases, we provide an outline of such multilayered immune control mechanisms and highlight functional links that underpin their cooperative nature.
- MeSH
- alfa-defensiny biosyntéza imunologie farmakologie MeSH
- centrální tolerance MeSH
- dysbióza imunologie mikrobiologie prevence a kontrola MeSH
- exprese genu imunologie MeSH
- gastrointestinální trakt účinky léků imunologie mikrobiologie MeSH
- homeostáza imunologie MeSH
- lidé MeSH
- Panethovy buňky účinky léků imunologie mikrobiologie MeSH
- periferní tolerance * MeSH
- regulační T-lymfocyty imunologie mikrobiologie MeSH
- slizniční imunita účinky léků MeSH
- střevní mikroflóra imunologie MeSH
- symbióza imunologie MeSH
- zánět MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Článek přináší přehled základních autoimunitních chorob, které vznikají v důsledku selhání tolerance k vlastním tkáním. Pojednává o mechanizmech imunologické tolerance, principech a fázích vzniku autoimunitního onemocnění. Přináší přehled výskytu protilátek více či méně charakteristických pro jednotlivá autoimunitní onemocnění.
Article provides a summary of autoimmune diseases that result from the failure of tolerance to self tissues. It discusses the mechanisms if immunological tolerance, principles and stages of formation of autoimmune disease. It provides an overview of the incidence of autoantibodies more or less characteristic for individual autoimmune diseases.
- MeSH
- autoimunita MeSH
- autoimunitní hepatitida imunologie MeSH
- autoimunitní nemoci * etiologie imunologie klasifikace MeSH
- autoprotilátky MeSH
- autotolerance fyziologie genetika účinky léků MeSH
- celiakie imunologie MeSH
- dermatomyozitida imunologie MeSH
- imunologické faktory MeSH
- lidé MeSH
- revmatoidní artritida imunologie MeSH
- systémová sklerodermie imunologie MeSH
- systémový lupus erythematodes imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Diabetes 1. typu (DM1) vzniká jako následek autoimunitní destrukce beta buněk pankreatu. Vliv diabetu na celkový výsledek těhotenství je poměrně dobře prostudován. Mnohem méně se toho však ví o vlivu diabetu matky na vyvíjející se imunitní systém plodu. Riziko rozvoje DM1 u dětí diabetických matek (pokud onemocněly před těhotenstvím) je nižší než např. u dětí diabetických otců. Tato diskrepance podporuje teorii, že by mohlo docházet k určitému navození imunotolerance u dětí DM1 matek. Z tohoto důvodu jsme si pro náš výzkum vybrali T regulační buňky (Tregs), které hrají důležitou roli v imunoregulaci a patogenezi mnoha autoimunitních onemocnění. Studie Tregs pupečníkové krve DM1 matek jsou navíc ojedinělé. Pomocí průtokové cytometrie jsme analyzovali zastoupení Tregs (definovaných jako CD45+ CD3+ CD4+ CD25+ CD127(low/-)) ve vzorcích pupečníkové krve od 17 matek s DM1, 17 s gestačním diabetem a 42 zdravých kontrol. Signifikantní rozdíl jsme nalezli jen v zastoupení Tregs z Th lymfocytů, kde v pupečníkové krvi zdravých matek činil tento poměr 9,25 % a u matek s DM1 6,73 % (p=0,043). Ostatní rozdíly nedosáhly signifikance. Pokud tedy dochází k navození specifické imunotolerance, je tato patrně podmíněna jinak než změnou počtu Tregs. Pokračujeme proto ve funkční analýze Tregs s cílem nalézt vysvětlení pro nižší výskyt diabetu u dětí DM1 matek ve srovnání s ostatními prvostupňovými příbuznými DM1 pacientů. Pochopení tohoto jevu by mohlo přispět např. i k vytvoření imunointervenční terapie DM1.
Type 1 diabetes (T1D) develops due to autoimmune pancreatic beta cells destruction. The effect of diabetes on pregnancy outcome is well documented. However, much less is known about the effect of maternal diabetes on the developing foetal immune system. The risk of T1D development in a child of T1D mother who was diagnosed prior pregnancy is lower than e.g. in a child of T1D father. This discrepancy supports the theory that there is some immunoregulatory influence on her baby. For this reason we decided to study T regulatory cells (Tregs) which are important in immunoregulation and for autoimmune diseases pathogenesis. Moreover Tregs cord blood (CB) studies of T1D mothers are limited. Tregs defined as CD45+ CD3+ CD4+ CD25+ CD127(low/-) in CB samples were investigated in our study by flow cytometry and 17 T1D mothers, 17 gestation diabetes mothers and 42 healthy controls were enrolled. We found just that CB from babies of T1D mothers contained 6,73 % Tregs/total Th-lymfocytes in comparison to 9,25 % in controls (p = 0,043). Other differences were not significant. If an establishment of specific immunological tolerance in foetus of T1D mother really exists, it seems to be rather due to other factors than just to changes in Tregs count (which was moreover found to be decreased). We are currently focused on explanation why children of T1D mothers suffer from diabetes less frequently than other first degree relatives by using functional analysis of Tregs. Insights in to this phenomenon would be useful e.g. for construction of T1D immunointervention therapy.
- Klíčová slova
- diabetes 1. typu, imunotolerance,
- MeSH
- autoprotilátky krev MeSH
- autotolerance imunologie MeSH
- diabetes mellitus 1. typu imunologie MeSH
- dospělí MeSH
- fetální krev imunologie MeSH
- financování organizované MeSH
- gestační diabetes imunologie MeSH
- lidé MeSH
- maternofetální výměna látek MeSH
- odběr fetální krve MeSH
- plod imunologie MeSH
- průtoková cytometrie MeSH
- regulační T-lymfocyty imunologie MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- těhotenství při diabetu imunologie MeSH
- těhotenství MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Prezentujeme kazuistiky dvou pacientek s těžkou vrozenou imunodeficiencí, u kterých se onemocnění primárně manifestovalo závažnými kožními změnami a méně typickými příznaky, jako jsou trombocytopenie a leukocytóza.
We report on two girls with severe combined immunodeficiency (SCID) in whom the disease manifested with severe skin affliction and less frequent symptoms – thrombocytopenia and leucocytosis.
- Klíčová slova
- transplantace kmenových buněk krvetvorby, ekzantém,
- MeSH
- autotolerance imunologie MeSH
- B-lymfocyty chemie imunologie MeSH
- časná diagnóza MeSH
- exantém komplikace MeSH
- financování organizované MeSH
- imunoglobuliny analýza MeSH
- infekce imunologie komplikace MeSH
- kojenec MeSH
- leukocytóza diagnóza komplikace MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- těžká kombinovaná imunodeficience diagnóza komplikace terapie MeSH
- transplantace kmenových buněk z pupečníkové krve MeSH
- transplantace kmenových buněk MeSH
- trombocytopenie diagnóza farmakoterapie komplikace MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Regulatory T cells (Tregs) are a specialized subpopulation of T cells that act to suppress immune response, thereby maintaining homeostasis and self-tolerance. It has been shown that Tregs are able to inhibit T cell proliferation and cytokine production and play a critical role in preventing autoimmunity. Different subsets with various functions of Treg cells exist. Tregs can be usually identified by flow cytometry. The most specific marker for these cells is FoxP3, which is localized intracellulary. Selected surface markers such as CD25high (high molecular density) and CD127low (low molecular density) could serve as surrogate markers to detect Tregs in a routine clinical practice. Dysregulation in Treg cell frequency or functions may lead to the development of autoimmune disease. Therapeutical Treg modulation is considered to be a promising therapeutical approach to treat some selected disorders, such as allergies, and to prevent allograft rejection.
- Klíčová slova
- Regulatory T cells, Immunopathology, Regulation,
- MeSH
- autoimunitní nemoci imunologie MeSH
- autotolerance imunologie MeSH
- CD4-pozitivní T-lymfocyty imunologie MeSH
- financování organizované MeSH
- nemoci imunitního systému imunologie MeSH
- podskupiny lymfocytů MeSH
- průtoková cytometrie MeSH
- regulační T-lymfocyty imunologie MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
