Labile redox-active iron ions have been implicated in various neurodegenerative disorders, including the Parkinson's disease (PD). Iron chelation has been successfully used in clinical practice to manage iron overload in diseases such as thalassemia major; however, the use of conventional iron chelators in pathological states without systemic iron overload remains at the preclinical investigative level and is complicated by the risk of adverse outcomes due to systemic iron depletion. In this study, we examined three clinically-used chelators, namely, desferrioxamine, deferiprone and deferasirox and compared them with experimental agent salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone (SIH) and its boronate-masked prochelator BSIH for protection of differentiated PC12 cells against the toxicity of catecholamines 6-hydroxydopamine and dopamine and their oxidation products. All the assayed chelating agents were able to significantly reduce the catecholamine toxicity in a dose-dependent manner. Whereas hydrophilic chelator desferrioxamine exerted protection only at high and clinically unachievable concentrations, deferiprone and deferasirox significantly reduced the catecholamine neurotoxicity at concentrations that are within their plasma levels following standard dosage. SIH was the most effective iron chelator to protect the cells with the lowest own toxicity of all the assayed conventional chelators. This favorable feature was even more pronounced in prochelator BSIH that does not chelate iron unless its protective group is cleaved in disease-specific oxidative stress conditions. Hence, this study demonstrated that while iron chelation may have general neuroprotective potential against catecholamine auto-oxidation and toxicity, SIH and BSIH represent promising lead molecules and warrant further studies in more complex animal models.

• MeSH
• buňky PC12 MeSH
• chelátory železa * farmakologie   MeSH
• deferasirox farmakologie   MeSH
• deferipron farmakologie   MeSH
• deferoxamin farmakologie   MeSH
• dopamin farmakologie   MeSH
• katecholaminy farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• oxidační stres MeSH
• oxidopamin farmakologie   MeSH
• přetížení železem * MeSH
• železo farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Iron content is increased in the substantia nigra of persons with Parkinson's disease and may contribute to the pathophysiology of the disorder. Early research suggests that the iron chelator deferiprone can reduce nigrostriatal iron content in persons with Parkinson's disease, but its effects on disease progression are unclear. METHODS: We conducted a multicenter, phase 2, randomized, double-blind trial involving participants with newly diagnosed Parkinson's disease who had never received levodopa. Participants were assigned (in a 1:1 ratio) to receive oral deferiprone at a dose of 15 mg per kilogram of body weight twice daily or matched placebo for 36 weeks. Dopaminergic therapy was withheld unless deemed necessary for symptom control. The primary outcome was the change in the total score on the Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS; range, 0 to 260, with higher scores indicating more severe impairment) at 36 weeks. Secondary and exploratory clinical outcomes at up to 40 weeks included measures of motor and nonmotor disability. Brain iron content measured with the use of magnetic resonance imaging was also an exploratory outcome. RESULTS: A total of 372 participants were enrolled; 186 were assigned to receive deferiprone and 186 to receive placebo. Progression of symptoms led to the initiation of dopaminergic therapy in 22.0% of the participants in the deferiprone group and 2.7% of those in the placebo group. The mean MDS-UPDRS total score at baseline was 34.3 in the deferiprone group and 33.2 in the placebo group and increased (worsened) by 15.6 points and 6.3 points, respectively (difference, 9.3 points; 95% confidence interval, 6.3 to 12.2; P<0.001). Nigrostriatal iron content decreased more in the deferiprone group than in the placebo group. The main serious adverse events with deferiprone were agranulocytosis in 2 participants and neutropenia in 3 participants. CONCLUSIONS: In participants with early Parkinson's disease who had never received levodopa and in whom treatment with dopaminergic medications was not planned, deferiprone was associated with worse scores in measures of parkinsonism than those with placebo over a period of 36 weeks. (Funded by the European Union Horizon 2020 program; FAIRPARK-II ClinicalTrials.gov number, NCT02655315.).

• MeSH
• antiparkinsonika * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• aplikace orální MeSH
• chelátory železa * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• deferipron * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dopaminové látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• levodopa terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mozek - chemie MeSH
• mozek diagnostické zobrazování   MeSH
• neutropenie chemicky indukované   MeSH
• Parkinsonova nemoc * farmakoterapie   metabolismus   patofyziologie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• substantia nigra * chemie   diagnostické zobrazování   účinky léků   metabolismus   MeSH
• železo * analýza   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

BACKGROUND: Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) is a rare genetic disorder characterised by progressive generalised dystonia and brain iron accumulation. We assessed whether the iron chelator deferiprone can reduce brain iron and slow disease progression. METHODS: We did an 18-month, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (TIRCON2012V1), followed by a pre-planned 18-month, open-label extension study, in patients with PKAN in four hospitals in Germany, Italy, England, and the USA. Patients aged 4 years or older with a genetically confirmed diagnosis of PKAN, a total score of at least 3 points on the Barry-Albright Dystonia (BAD) scale, and no evidence of iron deficiency, neutropenia, or abnormal hepatic or renal function, were randomly allocated (2:1) to receive an oral solution of either deferiprone (30 mg/kg per day divided into two equal doses) or placebo for 18 months. Randomisation was done with a centralised computer random number generator and with stratification based on age group at onset of symptoms. Patients were allocated to groups by a randomisation team not masked for study intervention that was independent of the study. Patients, caregivers, and investigators were masked to treatment allocation. Co-primary endpoints were the change from baseline to month 18 in the total score on the BAD scale (which measures severity of dystonia in eight body regions) and the score at month 18 on the Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) scale, which is a patient-reported interpretation of symptom improvement. Efficacy analyses were done on all patients who received at least one dose of the study drug and who provided a baseline and at least one post-baseline efficacy assessment. Safety analyses were done for all patients who received at least one dose of the study drug. Patients who completed the randomised trial were eligible to enrol in a single-arm, open-label extension study of another 18 months, in which all participants received deferiprone with the same regimen as the main study. The trial was registered on ClinicalTrials.gov, number NCT01741532, and EudraCT, number 2012-000845-11. FINDINGS: Following a screening of 100 prospective patients, 88 were randomly assigned to the deferiprone group (n=58) or placebo group (n=30) between Dec 13, 2012, and April 21, 2015. Of these, 76 patients completed the study (49 in the deferiprone group and 27 in the placebo group). After 18 months, the BAD score worsened by a mean of 2·48 points (SE 0·63) in patients in the deferiprone group versus 3·99 points (0·82) for patients in the control group (difference -1·51 points, 95% CI -3·19 to 0·16, p=0·076). No subjective change was detected as assessed by the PGI-I scale: mean scores at month 18 were 4·6 points (SE 0·3) for patients in the deferiprone group versus 4·7 points (0·4) for those in the placebo group (p=0·728). In the extension study, patients continuing deferiprone retained a similar rate of disease progression as assessed by the BAD scale (1·9 points [0·5] in the first 18 months vs 1·4 points [0·4] in the second 18 months, p=0·268), whereas progression in patients switching from placebo to deferiprone seemed to slow (4·4 points [1·1] vs 1·4 points [0·9], p=0·021). Patients did not detect a change in their condition after the additional 18 months of treatment as assessed by the PGI-I scale, with mean scores of 4·1 points [0·2] in the deferiprone-deferiprone group and of 4·7 points [0·3] in the placebo-deferiprone group. Deferiprone was well tolerated and adverse events were similar between the treatment groups, except for anaemia, which was seen in 12 (21%) of 58 patients in the deferiprone group, but was not seen in any patients in the placebo group. No patient discontinued therapy because of anaemia, and three discontinued because of moderate neutropenia. There was one death in each group of the extension study and both were secondary to aspiration. Neither of these events was considered related to deferiprone use. INTERPRETATION: Deferiprone was well tolerated, achieved target engagement (lowering of iron in the basal ganglia), and seemed to somewhat slow disease progression at 18 months, although not significantly, as assessed by the BAD scale. These findings were corroborated by the results of an additional 18 months of treatment in the extension study. The subjective PGI-I scale was largely unchanged during both study periods, indicating that might not be an adequate tool for assessment of disease progression in patients with PKAN. Our trial provides the first indication of a decrease in disease progression in patients with neurodegeneration with brain iron accumulation. The extensive information collected and long follow-up of patients in the trial will improve the definition of appropriate endpoints, increase the understanding of the natural history, and thus help to shape the design of future trials in this ultra-orphan disease. FUNDING: European Commission, US Food and Drug Administration, and ApoPharma Inc.

• MeSH
• chelátory železa škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• deferipron škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• Hallervordenův-Spatzův syndrom farmakoterapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• předškolní dítě MeSH
• progrese nemoci MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Myelodysplastický syndrom je heterogenní skupina onemocnění, jejichž typickým projevem je neefektivní krvetvorba a závislost na krevních transfuzích. Chelátory železa v současné době představují důležitou léčebnou modalitu u těch pacientů s myelodysplastickým syndromem, u kterých v důsledku přítomnosti anémie a opakovaných krevních transfuzí dochází k hromadění toxického železa v orgánech. Bylo prokázáno, že chelatační terapie u pacientů s mye-lodysplastickým syndromem významně prodlužuje celkové přežití a oddaluje leukemickou transformaci. Kromě vlastní chelatace iontů železa bylo u těchto chelatačních látek prokázáno i výrazné antiproliferační a proapoptotické působení na nádorové buňky. Předpokládanými mechanismy protinádorových účinků chelátorů železa jsou inhibice progrese buněčného cyklu, vyvolání stresu endoplazmatického retikula, akumulace poškozené DNA specificky u nádorových buněk i modulace protinádorové imunitní odpovědi. Přesný mechanismus působení chelatačních látek na nádorové buňky však prozatím není zcela objasněn a i naše výsledky naznačují, že bude velmi komplexní.

Myelodysplastic syndrome represents a heterogeneous group of diseases, typically characterised by ineffective haematopoiesis and transfusion dependency. Iron chelators currently represent an important treatment modality in patients with myelodysplastic syndrome (MDS), who given the presence of anaemia, are dependent on repeated blood transfusions leading to the accumulation of toxic iron in organs. It has been shown that chelation therapy significantly improves overall survival and leukaemia-free survival in patients with MDS. Besides iron chelation, iron chelators also exhibit significant antiproliferative and pro-apoptotic effects on cancer cells. The suggested mechanisms of antitumor effects of iron chelators include inhibition of cell cycle progression, induction of endoplasmic reticulum stress, accumulation of DNA damage specifically in cancer cells and modulation of antitumor immune response. The exact mechanism of action of chelating agents on cancer cells is not yet fully understood and even our data suggest that it is likely to be very complex.

• Klíčová slova
• deferoxamin mesylát, ionty železa,
• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• buněčná imunita účinky léků   MeSH
• buněčný cyklus účinky léků   MeSH
• chelátory železa * farmakologie   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• deferasirox MeSH
• deferipron MeSH
• deferoxamin terapeutické užití   MeSH
• ionty MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy * farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• přetížení železem farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• protinádorové látky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• stres endoplazmatického retikula účinky léků   MeSH
• železo metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Autoři předkládají případ 60letého pacienta s náhodně zjištěnou výraznou makrocytovou anémií a trombocytózou. Za pomoci paraklinických vyšetření je diagnostikován myelodysplastický syndrom (MDS) typu 5q- syndromu. Pacient je od počátku závislý na transfuzích erytrocytů, zprvu úspěšná chelatace selhává zejména pro neochotu pacienta spolupracovat. V době, kdy je u pacienta jednoznačně indikován lenalidomid, nedaří se pro něj tento preparát získat. Po 53 měsících od diagnózy choroba progreduje do MDS typu RAEB. Aniž by došlo k rozvoji akutní leukemie, umírá pacient pod obrazem hepatorenálního selhání. Na příčině smrti se podílí těžká sideróza orgánů, především jater a srdce. Součástí sdělení je pitevní zpráva a fotodokumentace histologických preparátů post mortem, které dokládají jak hemosiderózu životně důležitých orgánů, tak i patologicko-anatomické změny vedoucí k jejich selhání. Práce ukazuje těžké poškození orgánů, ke kterému dochází u neléčených pacientů při přetížení železem. Dnes však může hematolog u dlouhodobě transfundovaných nemocných s MDS předejít fatálnímu poškození orgánů včas indikovanou a důsledně dodržovanou terapií chelátory železa a pokusit se odstranit závislost na transfuzích podáním erytopoetinu, případně při neúspěchu této léčby podat lenalidomid.

The authors present a case of a 60-year-old patient with incidentally uncovered significant macrocytic anaemia and thrombocytosis. Myelodysplastic syndrome, namely 5q- syndrome was diagnosed. From the beginning, the patient was dependent on red blood cell transfusions. Chelation was initially successful, but later it failed especially due to the patient's non compliance. At the time when treatment with lenalidomide was clearly indicated, it was not possible to obtain this medication. At 53 months from diagnosis, the disease progressed to RAEB. The patient died of liver and renal failure without developing acute leukaemia. Severe hemosiderosis of the organs, especially the liver and heart, was one of the causes of death. The article includes the autopsy report and photographs of the relevant histological slides, showing hemosiderosis of the vital organs and pathological-anatomical changes that led to their failure. The paper shows severe organ damage that occurs in patients with untreated iron overload. However, haematologists can currently prevent fatal organ damage in long-term transfused patients suffering from myelodysplastic syndrome with the aid of timely and consistent iron chelator therapy and by attempting to elimi-nate the dependence on transfusions using erythropoietin or in case of its failure by administering lenalidomide.

• Klíčová slova
• 5q-syndrom, chelatace železa,
• MeSH
• chelátory železa * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronické selhání ledvin etiologie   MeSH
• deferipron MeSH
• fatální výsledek MeSH
• ferritiny krev   MeSH
• hemosideróza etiologie   patologie   MeSH
• jaterní cirhóza etiologie   MeSH
• lenalidomid MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• přetížení železem * etiologie   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• refrakterní anemie s nadbytkem blastů * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• selhání jater etiologie   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   MeSH
• transfuze erytrocytů škodlivé účinky   MeSH
• trombocytopenie krev   MeSH
• ukončení terapie pacientem MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Chelatační léčba je nezbytnou součástí terapie hematologických pacientů s chronickou transfuzní léčbou, kteří jsou ohroženi přetížením železem (Fe) nebo již vykazují jeho známky. V našich podmínkách jsou opakované dlouhodobé krevní převody u dospělých pacientů se selháním krvetvorby nejčastěji nutné u nemocných s myelodysplastickým syndromem (MDS), méně u nemocných s myelofibrózou dřeně, paroxysmální noční hemoglobinurií (PNH) a poměrně vzácnou chronickou aplastickou anemií (AA). Mnohem vzácnější jsou pak anemie ze skupiny vrozených anemií, jako jsou vrozené AA, dyserytropoetické anemie, talasemie a poruchy enzymů (tabulka 1).

• Klíčová slova
• Exjade, Ferriprox, Desferal,
• MeSH
• anemie klasifikace   komplikace   terapie   MeSH
• benzoáty škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chelátory železa terapeutické užití   MeSH
• deferasirox MeSH
• deferipron MeSH
• deferoxamin škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• krevní transfuze využití   MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy komplikace   terapie   MeSH
• potransfuzní reakce MeSH
• přetížení železem farmakoterapie   MeSH
• pyridony škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

• MeSH
• beta-talasemie farmakoterapie   MeSH
• chelátová terapie * MeSH
• deferipron aplikace a dávkování   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• játra MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie přístrojové vybavení   MeSH
• mladiství MeSH
• nemoci jater prevence a kontrola   MeSH
• nemoci srdce prevence a kontrola   MeSH
• přetížení železem * MeSH
• srdce MeSH
• statistika jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH

• MeSH
• chelátová terapie MeSH
• deferipron aplikace a dávkování   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• flebotomie MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• přetížení železem farmakoterapie   MeSH
• sideroblastická anemie * farmakoterapie   terapie   MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• deferipron aplikace a dávkování   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• ferritiny analýza   MeSH
• hemosideróza diagnóza   MeSH
• játra MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie * MeSH
• přetížení železem MeSH
• srdce MeSH
• talasemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• železo analýza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• chelátory železa aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• chelátová terapie * trendy   MeSH
• deferasirox aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• deferipron aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• talasemie farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH