Methylation of histone H3 at lysine 36 (H3K36me), a widely-distributed chromatin mark, largely results from association of the lysine methyltransferase (KMT) SET-2 with RNA polymerase II (RNAPII), but most eukaryotes also have additional H3K36me KMTs that act independently of RNAPII. These include the orthologs of ASH1, which are conserved in animals, plants, and fungi but whose function and control are poorly understood. We found that Neurospora crassa has just two H3K36 KMTs, ASH1 and SET-2, and were able to explore the function and distribution of each enzyme independently. While H3K36me deposited by SET-2 marks active genes, inactive genes are modified by ASH1 and its activity is critical for their repression. ASH1-marked chromatin can be further modified by methylation of H3K27, and ASH1 catalytic activity modulates the accumulation of H3K27me2/3 both positively and negatively. These findings provide new insight into ASH1 function, H3K27me2/3 establishment, and repression in facultative heterochromatin.

• MeSH
• chromatin metabolismus   MeSH
• epigenetická represe * MeSH
• histonlysin-N-methyltransferasa metabolismus   MeSH
• histony metabolismus   MeSH
• lysin metabolismus   MeSH
• metylace MeSH
• Neurospora crassa enzymologie   genetika   metabolismus   MeSH
• posttranslační úpravy proteinů * MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• MeSH
• buněčný cyklus fyziologie   genetika   MeSH
• epigenetická represe genetika   MeSH
• exprese genu MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   MeSH
• nádorové kmenové buňky patologie   účinky léků   MeSH
• nádory etiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• enzymová represe genetika   MeSH
• epigenetická represe MeSH
• laktasa * genetika   metabolismus   nedostatek   MeSH
• laktosa genetika   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• stárnutí genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cílem projektu je nalézt nové prognostické markery charakterizující rozvoj onemocnění a účinnost terapie myelodysplastického syndromu (MDS) pomocí 5-azacytidinu (Vidázy). Vycházíme z předpokladu, že MDS jako preneoplastické stadium je způsoben nestabilitou genomu kmenových či stromálních buněk kostní dřeně, která vede k aktivaci odpovědi na poškození DNA doprovázené aktivací cytokinové signalizace a buněčné senescence či apoptózy. Z imunologického hlediska je tento stav spojen se změnami funkce efektorových a regulačních buněk. Terapeutickým působením 5-azacytidinu dochází k ovlivnění fenotypu (i z hlediska senescence) buněk kostní dřeně a změnám v cytokinovém milieu, které ovlivní další progresi onemocnění. Z porovnání produkce cytokinů, senescentních markerů a fenotypu buněk kostní dřeně před léčbou a v jejím průběhu lze najít prognostické markery pro sledování průběhu onemocnění a účinnost terapie 5-azacytidinem.; The goal of the project is to find new prognostic markers characterizing the disease progression and response to therapy of myelodysplastic syndrome (MDS) using 5-azacytidine (Vidaza) that is currently used as the first choice remedy. We assume that MDS as preneoplastic stadium is caused by genome instability of stem and stromal bone marrow cells, which leads to DNA damage response, resulting in cellular senescence or apoptosis. From immunologic point of view, this state is associated with functional and phenotypic changes of effector and regulatory cells. The treatment with Vidaza results in the phenotypic changes of the bone marrow cells also in respect to senescence, as well as in the cytokine milieu that influence the disease progression. Analysis of changes in the cytokine production, expression of senescence markers and the phenotype of bone marrow cells before and during the treatment will enable us to find prognostic markers for the disease development and Vidaza treatment efficacy monitoring.

• MeSH
• azacytidin MeSH
• epigenetická represe MeSH
• genom MeSH
• hematopoetické kmenové buňky MeSH
• myelodysplastické syndromy terapie   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• poškození DNA MeSH
• prognóza MeSH
• techniky in vitro MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * genetika   MeSH
• epigenetická represe * genetika   MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• genetická predispozice k nemoci etiologie   genetika   MeSH
• insulinu podobný růstový faktor II genetika   MeSH
• lidé MeSH
• malá nekódující RNA MeSH
• obezita * genetika   MeSH
• psychický stres genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• vedení války MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Úvod. Terapie vyšších rizikových skupin myelodysplastického syndromu (MDS) je stále problematická. Jedinou kauzální terapií je alogenní transplantace, ta však s ohledem na průměrný věk nemocných s MDS je dostupná malému procentu nemocných. Moderní léčba je hlavně orientována na prodloužení přežívání, oddálení transformace do akutní myeloidní leukemie (AML) a zlepšení kvality života. Tyto cíle splňuje epigenetická terapie, zvláště pak inhibitory metyltrasferázy. Naše práce je věnována zkušenostem České MDS skupiny s terapií 5-azacytidinem (dále jen azacitidin) u nemocných s vyšším rizikem MDS (IPSS střední II a vysoké riziko), s AML do 30 % myeloblastů (MB) ve dřeni a s chronickou myelomonocytární leukemií II (CMML). Pacienti a výsledky. Od října 2008 do června 2012 bylo léčeno 111 nemocných (66 mužů, 45 žen), medián věku byl 68 let (48–85 let). Podle WHO klasifikace bylo léčeno 44 RAEB II, 13 RAEB I, 9 CMML II, 6 RCMD, 28 AML < 30 % MB, 7 AML > 30 % MB a 4 MDS/MPS. Medián délky sledování od zahájení azacitidinu byl 8,8 měsíců (rozsah 1–32), medián podaných cyklů 5 (rozsah 1–28). Z nežádoucích účinků převažovala hematologická toxicita (neutropenie stupně (Gr) 3/4 – 54,9 % a trombocytopenie Gr 3/4 – 70,3 %) nehematologická toxicita (reakce v místě vpichu, nauzea, zvracení a zácpa) byla většinou Gr 1/2 se vyskytla celkem u 53,1 %. Odpovědi. Hodnotitelných (tj. nemocných s více než 2 cykly) bylo 92 pacientů, celková odpověď (ORR overall response rate) byla 42,4 % (CR 19,6 %, CRi – dřeňová odpověď bez normalizace krevního obrazu – 6,5 %, PR 16,3 %) stabilní choroby bylo dosaženo u 18 pacientů (19,6 %), hematologické zlepšení (HI; hematology improvement) bylo dosaženo u 67,4 %. V roce přežívá v našem souboru 67,8 % pacientů a medián celkové délky života (OS; overall survival) je 16,4 měsíců. V naší práci jsme se též snažili analyzovat prognostické faktory OS (dostupné klinické parametry při zahájení terapie: věk, pohlaví, PS (performance status), základní WHO podskupiny, IPSS kategorie, počty neutrofilů, destiček, blastů v periferním krevním obraze, transfuzní závislost, ze dřeně: procento blastů, procento červené řady, přítomnost fibrózy, cytogenetické aberace dále primární versus sekundární MDS. Závěr. Naše výsledky dosažení odpovědí dobře korelují s daty publikovaných studií (AZA 001, CALGB 9221). Výsledky OS jsou rovněž srovnatelné s výsledky jiných zahraničních studií. Nutné je též brát v úvahu, že náš soubor byl na rozdíl od standardních studií vysoce rizikový (předléčení, relabovaní, refrakterní nemocní a zařazení nemocných s AML nad 30 % MB). I přes to jsou výsledky našeho souboru nemocných uspokojivé a procento dosažených odpovědí jasně ukazuje pozitivní efekt a přínos terapie azacytidinem ve srovnání s dosud zavedenou terapií u rizikových skupin MDS. Z hlediska zatím předběžné analýzy prognostických faktorů, které pomáhají určení nejlepších kandidátů terapie, jsou statisticky významné: cytogenetické aberace, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS, hodnoty neutrofilů a počty blastů v periferní krvi.

Introduction. Therapy of high risk myelodysplastic syndromes (MDS) remains unsatisfactory. The only treatment that alters the natural history of the disease is allogeneic stem-cell transplantation, which can be offered to a limited number of young patients. Modern therapy predominantly focuses on prolonging survival, postponing potential acute myeloid leukaemia (AML) transformation and improving quality of life (QoL). New epigenetic therapy, especially methyltransferase inhibitors, has achieved these goals. Here, we present the experience of the Czech MDS Cooperative Group with 5-azaci-tidine treatment of patients with intermediate II and high risk MDS patients (IPSS), chronic myelomonocytic leukaemia II (CMML II) and AML with less than 30% myeloblasts in the bone marrow. Patients and results. Between October 2008 and June 2012, we used azacitidine treatment in 111 patients (66 M, 45 F), median age 68 years (range 48–85) with the diagnosis: 44 RAEB II, 13 RAEB I, 9 CMML II, 6 RCMD, 28 AML < 30% MB, 7 AML > 30% MB and 4 MDS/MPS. Median follow-up was 8.8 month (range 1–32), median number of cycles of azacitidine was 5 (range 1–28). The most common adverse events included haematological toxicity with neutropenia grade (Gr) 3/4 in 54.9% and thrombocytopenia Gr 3/4 in 70.3%. Non-haematological side effects, mostly only Gr1/2, were gastrointestinal in 21.6% and local reactions and fatigue in 31.5%. Response. The overall response rate (ORR) was 42.4% (CR 19.6%, CRi 6.5%, PR 16.3%), stable disease (SD) was achieved in 19.6% and haematological improvement (HI) in 57.4%. After one year, based on Kaplan-Meier estimates, 67.8% of patients were alive and the median overall survival (OS) was 16.4 months. We also analysed several clinical parameters collected at the start of azacitidine treatment as prognostic factors for OS (age, sex, ECOG performance status (PS), transfusion dependency, peripheral blast percentage, neutrophil count, platelet count, bone marrow blast percentage, fibrosis, percenta-ge of erythroid precursors in bone marrow, cytogenetic data, WHO classification, IPSS, primary and secondary aetiology of MDS). Conclusion. Our results correlate very well with other published data (AZA 001, CALGB 9221). OS data are comparable with other “real life” studies. It is also important to take into consideration that our group also included very high risk patients (relapsed, refractory to previous treatment, post-transplant patients and AML with more than 30% myeloblasts). Nevertheless, our results are very promising and support the positive effect of azacitidine compared to standard therapy in high risk MDS patients. The analysis performed so far shows that from the aspect of OS, best response correlates with: cytogenetic aberration, peripheral blast count, neutrophil count and ECOG PS.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• azacytidin * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• epigenetická represe účinky léků   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• krev účinky léků   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy * farmakoterapie   MeSH
• neutropenie MeSH
• přežití MeSH
• prognóza MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• trombocytopenie chemicky indukované   MeSH
• umlčování genů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Tento přehledový článek se zabývá jak tradičními, tak novými terapeutickými modalitami. Z tradičních metod hraje klíčovou roli chemoterapie a chemoimunoterapie. U vybraných pacientů jsou standardními metodami rovněž rádioterapie a transplantace. Z nových metod jsou zmíněny imunoterapeutické látky, imunomodulační přípravky a cílená léčba (jako např. epigenetické látky a inhibitory tyrozinkinázy a BCR dráhy).

In this review article, both traditional and newly emerging treatment modalities are examined. From the traditional methods, chemotherapy or chemoimmunotherapy play key roles, while radiotherapy and transplantation are standard treatment procedures used in selected patients. Of new treatments, new immunotherapeutic agents, immunomodulatory drugs, targeted treatments (such as tyrosinkinase or BCR pathway inhibitors and epigenetic agents) are discussed.

• MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• epigenetická represe účinky léků   MeSH
• hematologické nádory * farmakoterapie   radioterapie   terapie   MeSH
• imunomodulace MeSH
• lidé MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• radioterapie metody   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Myelodysplastický syndrom, který je vlastně premaligním (preleukemickým) onemocněním, je jedno z nejčastějších hematologických onemocnění ve věku nad 60 let. V současné době se objevují nové možnosti terapie, kterými lze dosáhnout zlepšení kvality života nemocných nebo i jejich vyléčení. Proto je dobře při nejasných cytopeniích nebo blíže nediagnostikovaných anémiích na toto onemocnění myslet.

Myelodysplastic syndrome, which is basically a pre-malignant (pre-leukaemic) disease, is one of the most frequently occurring haematological diseases in patients aged 60 and above. At present, new therapeutic possibilities are emerging, capable of improving the patients' quality of life or even treating the disease fully. For that reason it is good to keep this disease in mind in cases of unclear cytopenia or non-specifically diagnosed anaemia.

• MeSH
• chelátory železa terapeutické užití   MeSH
• epigenetická represe účinky léků   MeSH
• erythropoetin terapeutické užití   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• imunomodulace MeSH
• imunosupresiva terapeutické užití   MeSH
• krevní transfuze metody   MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• potransfuzní reakce MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• průtoková cytometrie metody   MeSH
• rekombinantní fúzní proteiny terapeutické užití   MeSH
• rekombinantní proteiny terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• thrombopoetin terapeutické užití   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• epigenetická represe genetika   MeSH
• HIV infekce farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• infekce RNA viry genetika   imunologie   MeSH
• Retroviridae * genetika   MeSH
• transdukce genetická MeSH
• umlčování genů MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• konvenční chemoterapie, cílená molekulární chemoterapie, epigenetická chemoterapie,
• MeSH
• biologická terapie * klasifikace   metody   využití   MeSH
• biosimilární léčivé přípravky MeSH
• cílená molekulární terapie * dějiny   klasifikace   metody   využití   MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• cytostatické látky * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• epigenetická represe účinky léků   MeSH
• farmakogenetika metody   trendy   MeSH
• individualizovaná medicína * klasifikace   metody   využití   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lékařská onkologie * MeSH
• lidé MeSH
• metabolomika metody   trendy   MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH