Východiska: HER2-pozitivní karcinom prsu tvoří přibližně 15–20 % ze všech karcinomů prsu. Jedná se o prognostický i prediktivní biomarker. Zavedení anti-HER2 terapie v posledních 20 letech výrazně zlepšilo výsledky dosahované u této podskupiny pacientek, takže jsou nyní srovnatelné, nebo dokonce lepší, než u pacientek s HER2-negativními nádory. U zhruba 5–10 % případů pacientek je karcinom prsu diagnostikován v metastazujícím stadiu. Právě pro tyto pacientky bylo dobrou zprávou, když dne 17. dubna 2020 Úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválil tukatinib v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem pro dospělé pacienty s pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím HER2-pozitivním karcinomem prsu, kteří již dostávali jeden nebo více předchozích režimů na bázi anti-HER2 terapie. Efektivita režimu byla prokázána ve studii HER2CLIMB, do které bylo zařazeno 612 pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu, které byly předtím léčeny trastuzumabem, pertuzumabem nebo trastuzumab emtansinem. Medián celkového přežití u pacientů v rameni s tukatinibem byl 21,9 měsíce (95% CI 18,3–31,0) ve srovnání s 17,4 měsíce (95% CI 13,6–19,9) u pacientů v kontrolním rameni (HR 0,66; 95% CI 0,50–0,87; p = 0,00480). Případ: Naše pacientka je ženou středního věku bez viscerálního metastatického postižení, ale s rozsáhlým uzlinovým postižením, metastatickým postižením skeletu a levým prsem téměř zcela spotřebovaným nádorem. Tato žena prodělala tři víceméně úspěšné linie anti-HER2 terapie a rok trvající čtvrtou linii systémové terapie cytostatikem eribulinem. Zařazením tukatinibu s trastuzumabem a kapecitabinem v páté linii systémové terapie bylo dosaženo velmi pěkné parciální regrese primárního nádoru bez významné toxicity. Závěr: V této kazuistice popisujeme případ vysoce předléčené pacientky s HER-2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu.

Background: HER2-positive breast cancer occurs in about 15–20 % of all breast cancers. It is both a prognostic and predictive biomarker and the introduction of anti-HER2 therapy over the last 20 years has significantly improved outcomes in this subset of patients, so that they are now comparable to or better than those of patients with HER2-negative tumors. Approximately 5–10% of patients are diagnosed with metastatic breast cancer. It was good news for these patients when, on April 17, 2020, the FDA approved tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine for adult patients with advanced unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who had received one or more prior anti-HER2-based regimens in the metastatic setting. The efficacy of the regimen was demonstrated in the HER2CLIMB trial, which enrolled 612 patients with HER2-positive metastatic breast cancer who had previously been treated with trastuzumab, pertuzumab, and/or trastuzumab emtansine. Median overall survival for patients in the tucatinib arm was 21.9 months (95% CI 18.3–31.0) compared with 17.4 months (95% CI 13.6–19.9) for patients in the control arm (HR 0.66; 95% CI 0.50–0.87; P = 0.00480). Case: Our patient is a middle-aged woman without visceral metastatic involvement, but with extensive nodal involvement, skeletal metastatic involvement and left breast almost completely consumed by tumor. This woman had a more or less successful three lines of anti-HER2 therapy and the fourth line of one-year-long systemic treatment with the cytostatic eribulin. The inclusion of tucatinib with trastuzumab and capecitabine in the fifth line of systemic therapy achieved a very nice partial regression of the primary tumor without significant toxicity. Conclusion: In this case report, we describe the case of a highly pretreated patient with HER-2 positive metastatic breast cancer.

• Klíčová slova
• Tukatinib, kapecitabin,
• MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů terapie   MeSH
• nádory prsu * terapie   MeSH
• oxazoly terapeutické užití   MeSH
• paliativní péče * MeSH
• protinádorové antimetabolity terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• receptor erbB-2 * MeSH
• senioři MeSH
• trastuzumab terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

PURPOSE: We report CNS efficacy of first-line osimertinib plus chemotherapy versus osimertinib monotherapy in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) from the phase III FLAURA2 study according to baseline CNS metastasis status. METHODS: Patients were randomly assigned to osimertinib plus platinum-pemetrexed (combination) or osimertinib monotherapy until disease progression or discontinuation. Brain scans were performed in all patients at baseline and progression and at scheduled assessments until progression for patients with baseline CNS metastases; scans were assessed by neuroradiologist CNS blinded independent central review (BICR). RESULTS: On the basis of baseline CNS BICR, 118 of 279 (combination) and 104 of 278 (monotherapy) randomly assigned patients had ≥one measurable and/or nonmeasurable CNS lesion and were included in the CNS full analysis set (cFAS); 40 of 118 and 38 of 104 had ≥one measurable target CNS lesion and were included in the post hoc CNS evaluable-for-response set (cEFR). In the cFAS, the hazard ratio (HR) for CNS progression or death was 0.58 (95% CI, 0.33 to 1.01). In patients without baseline CNS metastases, the HR for CNS progression or death was 0.67 (95% CI, 0.43 to 1.04). In the cFAS, CNS objective response rates (ORRs; 95% CI) were 73% (combination; 64 to 81) versus 69% (monotherapy; 59 to 78); 59% versus 43% had CNS complete response (CR). In the cEFR, CNS ORRs (95% CI) were 88% (73 to 96) versus 87% (72 to 96); 48% versus 16% had CNS CR. CONCLUSION: Osimertinib plus platinum-pemetrexed demonstrated improved CNS efficacy compared with osimertinib monotherapy, including delaying CNS progression, irrespective of baseline CNS metastasis status. These data support this combination as a new first-line treatment for patients with EGFR-mutated advanced NSCLC, including those with CNS metastases.

• MeSH
• akrylamidy * MeSH
• aniliny terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• indoly * MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory centrálního nervového systému * diagnostické zobrazování   farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• pemetrexed terapeutické užití   MeSH
• platina terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

PURPOSE: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is a human epidermal growth factor 2 (HER2)-directed antibody-drug conjugate approved in HER2-expressing breast and gastric cancers and HER2-mutant non-small-cell lung cancer. Treatments are limited for other HER2-expressing solid tumors. METHODS: This open-label phase II study evaluated T-DXd (5.4 mg/kg once every 3 weeks) for HER2-expressing (immunohistochemistry [IHC] 3+/2+ by local or central testing) locally advanced or metastatic disease after ≥1 systemic treatment or without alternative treatments. The primary end point was investigator-assessed confirmed objective response rate (ORR). Secondary end points included safety, duration of response, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). RESULTS: At primary analysis, 267 patients received treatment across seven tumor cohorts: endometrial, cervical, ovarian, bladder, biliary tract, pancreatic, and other. The median follow-up was 12.75 months. In all patients, the ORR was 37.1% (n = 99; [95% CI, 31.3 to 43.2]), with responses in all cohorts; the median DOR was 11.3 months (95% CI, 9.6 to 17.8); the median PFS was 6.9 months (95% CI, 5.6 to 8.0); and the median OS was 13.4 months (95% CI, 11.9 to 15.5). In patients with central HER2 IHC 3+ expression (n = 75), the ORR was 61.3% (95% CI, 49.4 to 72.4), the median DOR was 22.1 months (95% CI, 9.6 to not reached), the median PFS was 11.9 months (95% CI, 8.2 to 13.0), and the median OS was 21.1 months (95% CI, 15.3 to 29.6). Grade ≥3 drug-related adverse events were observed in 40.8% of patients; 10.5% experienced adjudicated drug-related interstitial lung disease (ILD), with three deaths. CONCLUSION: Our study demonstrates durable clinical benefit, meaningful survival outcomes, and safety consistent with the known profile (including ILD) in pretreated patients with HER2-expressing tumors receiving T-DXd. Greatest benefit was observed for the IHC 3+ population. These data support the potential role of T-DXd as a tumor-agnostic therapy for patients with HER2-expressing solid tumors.

• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky škodlivé účinky   MeSH
• imunokonjugáty * škodlivé účinky   MeSH
• intersticiální plicní nemoci * chemicky indukované   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• receptor erbB-2 metabolismus   MeSH
• trastuzumab škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• geny ras účinky léků   MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• molekulární typizace MeSH
• mutace genetika   účinky léků   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

INTRODUCTION: DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) evaluated the efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in pretreated patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-expressing [immunohistochemistry (IHC) 3+/2+] solid tumors across seven cohorts: endometrial, cervical, ovarian, bladder, biliary tract, pancreatic, and other. Subgroup analyses by HER2 status were previously reported by central HER2 IHC testing, determined at enrollment or confirmed retrospectively. Reflecting the testing methods available in clinical practice, most patients (n = 202; 75.7%) were enrolled based on local HER2 IHC testing. Here, we report outcomes by HER2 IHC status as determined by the local or central test results used for study enrollment. METHODS: This phase 2, open-label study evaluated T-DXd (5.4 mg/kg once every 3 weeks) for HER2-expressing (IHC 3+/2+ by local or central testing) locally advanced or metastatic disease after ≥ 1 systemic treatment or without alternative treatments. The primary endpoint was investigator-assessed confirmed objective response rate (ORR). Secondary endpoints included safety, duration of response (DOR), progression-free survival (PFS), and overall survival. RESULTS: In total, 111 (41.6%) and 151 (56.6%) patients were enrolled with IHC 3+ and IHC 2+ tumors, respectively. In patients with IHC 3+ tumors, investigator-assessed confirmed ORR was 51.4% [95% confidence interval (CI) 41.7, 61.0], and median DOR was 14.2 months (95% CI 10.3, 23.6). In patients with IHC 2+ tumors, investigator-assessed ORR was 26.5% (95% CI 19.6, 34.3), and median DOR was 9.8 months (95% CI 4.5, 12.6). Safety was consistent with the known profile of T-DXd. CONCLUSION: In line with previously reported results, T-DXd demonstrated clinically meaningful benefit in patients with HER2-expressing tumors, with the greatest benefit in patients with IHC 3+ tumors. These data support the antitumor activity of T-DXd in HER2-expressing solid tumors, irrespective of whether patients are identified by local or central HER2 IHC testing.

• MeSH
• dospělí MeSH
• imunohistochemie * MeSH
• imunokonjugáty terapeutické užití   MeSH
• kamptothecin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití   MeSH
• receptor erbB-2 * metabolismus   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• trastuzumab * terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH

With the increasing use of innovative next generation sequencing (NGS) platforms in routine diagnostic and research settings, the genetic landscape of uterine sarcomas has been dynamically evolving during the last two decades. Notably, the majority of recently recognized genotypes in uterine sarcomas represent gene fusions, while recurrent oncogene mutations of diagnostic and/ or therapeutic value have been rare. Recently, a distinctive aggressive uterine sarcoma expressing S100 and SOX10, but otherwise lacking diagnostic morphological, immunophenotypic and molecular features of other uterine malignancies has been presented in a scientific abstract form (USCAP, 2023), but detailed description and delineation of the entity is still missing. We herein describe two high-grade unclassified uterine sarcomas characterized by spindle to round cell morphology and diffuse expression of S100 and SOX10, originating in the uterine body and cervix of 53- and 45-year-old women and carrying an ERBB3 (p.Glu928Gly) and an ERBB2 (p.Val777Leu) mutation, respectively. Both tumors harbored in addition genomic HER2 amplification, ATRX mutation and CDKN2A deletion. Methylation studies revealed a methylome most similar to MPNST-like tumors, but distinct from melanoma, MPNST, clear cell sarcoma, and endometrial stromal sarcoma. Case 1 died of progressive peritoneal metastases after multiple trials of chemotherapy 47 months after diagnosis. Case 2 is a recent case who presented with a cervical mass, which was biopsied. This study defines a novel heretofore unrecognized aggressive uterine sarcoma with unique phenotypic and genotypic features. Given the potential value of targeting HER2, recognizing this tumor type is mandatory for appropriate therapeutic strategies and for better future delineation of the entity.

• MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory dělohy * genetika   patologie   MeSH
• proteiny S100 genetika   metabolismus   MeSH
• receptor erbB-2 * genetika   MeSH
• receptor erbB-3 * genetika   MeSH
• sarkom * genetika   patologie   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• transkripční faktory SOXE * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Zavedení terapie proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) do klinické praxe u pacientek s metastazujícím HER2 pozitivním karcinomem prsu zásadně změnilo prognózu tohoto onemocnění. Na základě výsledků studií bylo zjištěno, že nezanedbatelná část pacientek je schopna dosáhnout dlouhodobě trvající odpovědi při první linii anti-HER2 léčby. Většina z nich podstupuje nadále anti-HER2 léčbu na základě doporučení odborných společností. Existuje předpoklad, že léčba může být přerušena při trvání kompletní remise onemocnění u tzv. dlouhodobých respondérek. Doposud nebyly identifikovány jednoznačné klinické, biochemické nebo molekulárně genetické aspekty této skupiny. Momentálně probíhající studie nám mohou přinést poznatky, které budou klinicky relevantní při rozhodování o ukončení anti-HER2 terapie u pacientek s dlouhodobou odpovědí na anti-HER2 léčbu.

The introduction of anti-human epidermal growth factor receptor 2 (anti-HER2) therapy into clinical practice in patients with metastatic HER2-positive breast cancer has fundamentally changed the prognosis of this disease. Based on the results of the studies, it was found that a non-negLigibLe part of the patients is able to achieve a Long-Lasting response in the 1st Line of anti-HER2 treatment. Most of them continue to undergo anti-HER2 treatment based on the recommendations of professional societies. There is an assumption that the treatment can be interrupted if a complete remission of the disease persists in so-caLLed Long-term responders. Clinical, biochemical or moLecuLar-genetic aspects of this group have not yet been cLearLy identified. The currentLy ongoing studies may bring us insights that wiLL be cLinicaLLy reLevant when deciding whether to discontinue anti-HER2 therapy in patients with a Long-term response to anti-HER2 treatment.

• Klíčová slova
• HER2 pozitivní karcinom prsu, pertuzumab, studie CLEOPATRA,
• MeSH
• indukce remise MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů * MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• receptor erbB-2 * antagonisté a inhibitory   MeSH
• trastuzumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Klíčová slova
• trastuzumab deruxtecan, HER2 low karcinom prsu,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• imunokonjugáty terapeutické užití   MeSH
• intersticiální plicní nemoci chemicky indukované   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• receptor erbB-2 účinky léků   MeSH
• trastuzumab * terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Non-small cell lung cancer (NSCLC) has been marked as the major cause of death in lung cancer patients. Due to tumor heterogeneity, mutation burden, and emerging resistance against the available therapies in NSCLC, it has been posing potential challenges in the therapy development. Hence, identification of cancer-driving mutations and their effective inhibition have been advocated as a potential approach in NSCLC treatment. Thereof, this study aims to employ the genomic and computational-aided integrative drug repositioning strategy to identify the potential mutations in the selected molecular targets and repurpose FDA-approved drugs against them. Accordingly, molecular targets and their mutations, i.e., EGFR (V843L, L858R, L861Q, and P1019L) and ROS1 (G1969E, F2046Y, Y2092C, and V2144I), were identified based on TCGA dataset analysis. Following, virtual screening and redocking analysis, Elbasvir, Ledipasvir, and Lomitapide drugs for EGFR mutants (>-10.8 kcal/mol) while Indinavir, Ledipasvir, Lomitapide, Monteleukast, and Isavuconazonium for ROS1 mutants (>-8.8 kcal/mol) were found as putative inhibitors. Furthermore, classical molecular dynamics simulation and endpoint binding energy calculation support the considerable stability of the selected docked complexes aided by substantial hydrogen bonding and hydrophobic interactions in comparison to the respective control complexes. Conclusively, the repositioned FDA-approved drugs might be beneficial alone or in synergy to overcome acquired resistance to EGFR and ROS1-positive lung cancers.

• MeSH
• erbB receptory * genetika   antagonisté a inhibitory   MeSH
• genomika metody   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nádory plic * genetika   farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• přehodnocení terapeutických indikací léčivého přípravku * MeSH
• protinádorové látky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny * genetika   MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• tyrosinkinasy * genetika   antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Kombinace hormonální léčby spolu s inhibitorem CDK4/6 představuje v současnosti jednoznačně zlatý standard léčby pacientek s lokálně pokročilým (s vyčerpanými možnostmi lokoregionální léčby) či metastazujícím karcinomem prsu s expresí hormonálních receptorů a současně s negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2). K dispozici jsou v České republice tři molekuly, které všechny prokázaly benefit v prodloužení doby do progrese onemocnění, nicméně finální data týkající se prodloužení celkového přežití přinesla v případě fulvestrantu statisticky signifikantní výsledky pouze v kombinaci s abemaciclibem a ribociclibem a v případě inhibitorů aromatázy pouze v kombinaci s ribociclibem. S ohledem na skutečnost, že primárním cílem studií nebylo celkové přežití, nýbrž přežití bez progrese onemocnění a na základě těchto dat získaly všechny tři molekuly úhradu z veřejného zdravotního pojištění u této skupiny pacientek, je nutno všechny tři molekuly zvažovat, a to se zřetelem na výsledky registračních studií, profil toxicity, dávkovací schéma a také mírně odlišné podmínky úhrady.

The combination of hormonal treatment together with CDK4/6 inhibitors represents the gold standard for the treatment of the patients with locally advanced (without the possibility of locoregional treatment) or metastatic breast cancer with expression of hormonal receptors and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negativity. At this moment there are three molecules available in this indication, which all of them have confirmed the effectivity in the progression free survival, however for combination with fulvestrant the statistically significant results on overall survival benefit are available only for abemaciclib and ribociclib and for combination with aromatase inhibitors only in the case of ribociclib the data regarding the overall survival benefit were statistically significant. Considering the fact, that the primary endpoint of the trials was not overall survival but the progression free survival and all of these molecules gained the registration as well as reimbursement in Czech Republic in this group of patients,all these three molecules should be considered in the treatment algorithm with respect to the clinical trials outcomes, different toxicity profile, dosing schedule and little different reimbursement conditions.

• Klíčová slova
• abemaciclib, studie MONARCH-3,
• MeSH
• aminopyridiny * terapeutické užití   MeSH
• analýza přežití MeSH
• anastrozol terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly * terapeutické užití   MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 4 terapeutické užití   MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 6 terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• epidermální růstový faktor MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• letrozol terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   patologie   MeSH
• receptor erbB-2 MeSH
• receptory pro estrogeny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH