Východiska: ABC transportní proteiny odpovědné za MDR intenzivně pumpují různá xenobiotika z buňky a snižují tak účinek léků. Tyto proteiny přispívají ke vzniku rezistence také u karcinomu plic, který je vedoucí příčinou úmrtí mezi všemi typy nádorů v České republice a má rostoucí incidenci. Metody: Na buněčných liniích HL60 a také HL60-MDR1, HL60-MRP1 a PLB-BCRP bylo ověřeno pomocí cytotoxického testu WST-1, jestli ciglitazon, rosiglitazon a troglitazon (patřící do rodiny agonistů PPAR-γ) jsou substráty následujících ABC transportérů: multidrug resistance protein 1 (MDR1), multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) a breast cancer resistance protein (BCRP). Dále bylo testováno pomocí qRT-PCR, zda uvedené thiazolidindiony působí změnu exprese ABC transportérů u buněčné linie nemalobuněčného adenokarcinomu plic (A549). Metodou Western blot bylo analyzováno, zda-li je tato exprese regulována signální dráhou PI3K/Akt. Výsledky: Bylo zjištěno, že všechny tři thiazolidindiony jsou substráty minimálně jednoho ze studovaných ABC transportérů. Aktivace receptoru PPAR-γ koreluje s aktivací nádorového supresoru PTEN, který je zapojen do signální dráhy PI3K/Akt. Bylo prokázáno, že rosiglitazon a troglitazon výrazně inhibují expresi mRNA transportéru MDR1. Naproti tomu exprese transportérů MRP1 po ovlivnění rosiglitazonem a exprese transportérů MDR1 po ovlivnění ciglitazonem je aktivována. Závěr: Naše výsledky naznačují, že ze studovaných thiazolidindionů působí inhibičně pouze rosiglitazon a troglitazon, a to na expresi transportéru MDR1 na úrovni mRNA.
ATP binding cassette (ABC) transporters related to multidrug resistance (MDR) actively efflux various xenobiotics from the cells across the cell membrane and decrease a drug's efficiency. Lung cancer is the leading cause of death among all types of cancer in the Czech Republic, and its incidence is still rising. Ciglitazone, rosiglitazone and troglitazone belonging to PPAR‑γ agonist family (formerly used in diabetes mellitus treatment) were selected to investigate their capability to influence expression of ABC transporters on lung cancer cells. Therefore, the effect of PPAR‑γ of agonists on transcription of following ABC transporters was investigated: multidrug resistance protein 1 (MDR1), multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1), and breast cancer resistance protein (BCRP). We have investigated if these PPAR‑γ agonists are substrates of ABC transporters using HL60 and HL60 derived cell lines (HL60-MDR1, HL60-MRP1, PLB-BCRP) by cytotoxicity test WST-1. We have mapped the changes in mRNA expression level of those transporters in A549 and HEK293 cells after PPAR‑γ agonists treatment using quantitative reverse transcription real-time PCR (qRT-PCR). All three PPAR‑γ agonists serve as substrates to at least one ABC transporter under study. PPAR‑γ activation correlates with up-regulation of PTEN which may modulate the expression of ABC transporters through PI3K/Akt signaling pathway. We have shown that rosiglitazone and troglitazone inhibit mRNA expression of MDR1 transporter in both cell lines whereas the expression of MRP1 in HEK293 cell was up-regulated after rosiglitazone treatment and the expression of MDR1 was upregulated after ciglitazone treatment.
- Keywords
- signální dráha PI3K/ Akt, agonisté PPAR-γ,
- MeSH
- ATP-Binding Cassette Transporters * MeSH
- Drug Resistance, Neoplasm MeSH
- Phosphatidylinositol 3-Kinases MeSH
- HEK293 Cells drug effects MeSH
- Real-Time Polymerase Chain Reaction MeSH
- Humans MeSH
- Drug Resistance, Multiple * MeSH
- Cell Line, Tumor drug effects MeSH
- Neoplasm Proteins MeSH
- Lung Neoplasms MeSH
- ATP Binding Cassette Transporter, Subfamily B MeSH
- Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction MeSH
- Multidrug Resistance-Associated Proteins MeSH
- Peroxisome Proliferator-Activated Receptors agonists MeSH
- Statistics as Topic MeSH
- Thiazolidinediones * pharmacology MeSH
- Troglitazone MeSH
- Cell Survival MeSH
- Blotting, Western MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- MeSH
- Diabetes Mellitus, Type 2 drug therapy therapy MeSH
- Hypoglycemic Agents administration & dosage pharmacology therapeutic use MeSH
- Humans MeSH
- Metabolic Syndrome MeSH
- Metformin administration & dosage pharmacology therapeutic use MeSH
- Pioglitazone MeSH
- Rosiglitazone MeSH
- Troglitazone MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Keywords
- ROMOZIN,
- MeSH
- alpha-Glucosidases therapeutic use MeSH
- Biguanides pharmacology therapeutic use MeSH
- Diabetes Mellitus, Type 2 drug therapy MeSH
- Hypoglycemic Agents administration & dosage pharmacology therapeutic use MeSH
- Glycoside Hydrolase Inhibitors MeSH
- Humans MeSH
- Sulfonylurea Compounds pharmacology therapeutic use MeSH
- Thiazoles analogs & derivatives pharmacology therapeutic use MeSH
- Troglitazone MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- MeSH
- Diabetes Mellitus drug therapy MeSH
- Insulin analogs & derivatives MeSH
- Humans MeSH
- Troglitazone MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
