Anti-drug antibodies (ADA) reduce the efficacy of immunotherapies in multiple sclerosis (MS) and are associated with increased disease progression risk. Blood biomarkers predicting immunogenicity to biopharmaceuticals represent an unmet clinical need. Patients with relapsing remitting (RR)MS were recruited before (baseline), three, and 12 (M12) months after commencing interferon-beta treatment. Neutralising ADA-status was determined at M12, and patients were stratified at baseline according to their M12 ADA-status (ADA-positive/ADA-negative). Patients stratified as ADA-positive were characterised by an early dampened response to interferon-beta (prior to serum ADA detection) and distinct proinflammatory transcriptomic/proteomic peripheral blood signatures enriched for 'immune response activation' including phosphoinositide 3-kinase-γ and NFκB-signalling pathways both at baseline and throughout the treatment course, compared to ADA-negative patients. These immunogenicity-associated proinflammatory signatures significantly overlapped with signatures of MS disease severity. Thus, whole blood molecular profiling is a promising tool for prediction of ADA-development in RRMS and could provide insight into mechanisms of immunogenicity.

• MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• dospělí MeSH
• interferon beta * terapeutické užití   imunologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• proteomika * MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie   imunologie   krev   MeSH
• roztroušená skleróza farmakoterapie   imunologie   krev   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• transkriptom * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Two validated assays, a bridging ELISA and a luciferase-based bioassay, were compared for detection of anti-drug antibodies (ADA) against interferon-beta (IFN-β) in patients with multiple sclerosis. Serum samples were tested from patients enrolled in a prospective study of 18 months. In contrast to the ELISA, when IFN-β-specific rabbit polyclonal and human monoclonal antibodies were tested, the bioassay was the more sensitive to detect IFN-β ADA in patients' sera. For clinical samples, selection of method of ELISA should be evaluated prior to the use of a multi-tiered approach. A titer threshold value is reported that may be used as a predictor for persistently positive neutralizing ADA.

• MeSH
• biotest MeSH
• ELISA MeSH
• imunologické faktory imunologie   terapeutické užití   MeSH
• interferon beta imunologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• neutralizační testy metody   MeSH
• neutralizující protilátky krev   MeSH
• roztroušená skleróza krev   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH

Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease characterized by CNS inflammation leading to demyelination and axonal damage. IFN-β is an established treatment for MS; however, up to 30% of IFN-β-treated MS patients develop neutralizing antidrug antibodies (nADA), leading to reduced drug bioactivity and efficacy. Mechanisms driving antidrug immunogenicity remain uncertain, and reliable biomarkers to predict immunogenicity development are lacking. Using high-throughput flow cytometry, NOTCH2 expression on CD14+ monocytes and increased frequency of proinflammatory monocyte subsets were identified as baseline predictors of nADA development in MS patients treated with IFN-β. The association of this monocyte profile with nADA development was validated in 2 independent cross-sectional MS patient cohorts and a prospective cohort followed before and after IFN-β administration. Reduced monocyte NOTCH2 expression in nADA+ MS patients was associated with NOTCH2 activation measured by increased expression of Notch-responsive genes, polarization of monocytes toward a nonclassical phenotype, and increased proinflammatory IL-6 production. NOTCH2 activation was T cell dependent and was only triggered in the presence of serum from nADA+ patients. Thus, nADA development was driven by a proinflammatory environment that triggered activation of the NOTCH2 signaling pathway prior to first IFN-β administration.

• MeSH
• biologické markery analýza   metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• interferon beta škodlivé účinky   imunologie   MeSH
• léková alergie krev   diagnóza   imunologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monocyty metabolismus   MeSH
• neutralizující protilátky krev   imunologie   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• prognóza MeSH
• prospektivní studie MeSH
• průřezové studie MeSH
• receptor Notch2 analýza   metabolismus   MeSH
• roztroušená skleróza krev   farmakoterapie   imunologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The protective effect of Enterococcus faecium EFAL41 on chicken's caecum in relation to the TLR (TLR4 and TLR21) activation and production of luminal IgA challenged with Campylobacter jejuni CCM6191 was assessed. The activation of MIF, IFN-β, MD-2 and CD14 was followed-up after bacterial infection. Day-old chicks (40) were divided into four groups (n = 10): control (C), E. faecium AL41 (EFAL41), C. jejuni (CJ) and combined E. faecium AL41+C. jejuni (EFAL41+CJ). Relative mRNA expression of TLR4, TLR21 and CD14 was upregulated in the probiotic strain and infected (combined) group on day 4 and 7 post infection (p.i.). The caecal relative MD-2 mRNA expression was upregulated on day 4 p.i. in the EFAL41+CJ and CJ groups. MIF and IFN-β reached the highest levels in the combined groups on day 7 p.i. The concentration of the sIgA in intestinal flush was upregulated in EFAL41+CJ group on day 4 p.i. The results demonstrated that E. faecium EFAL41 probiotic strain can modulate the TLRs expression and modify the activation of MIF, IFN-β, MD-2 and CD14 molecules in the chickens caecum challenged with C. jejuni CCM 6191. The counts of EFAL41 were sufficient and high, similarly the counts of enterococci in both, caecum and faeces but without reduction of Campylobacter counts.

• MeSH
• Campylobacter jejuni růst a vývoj   MeSH
• cékum imunologie   mikrobiologie   MeSH
• Enterococcus faecium růst a vývoj   imunologie   MeSH
• feces mikrobiologie   MeSH
• imunoglobulin A sekreční genetika   MeSH
• interakce hostitele a patogenu MeSH
• interferon beta genetika   imunologie   MeSH
• kampylobakterové infekce dietoterapie   imunologie   mikrobiologie   veterinární   MeSH
• kur domácí MeSH
• lipopolysacharidové receptory genetika   imunologie   MeSH
• lymfocytární antigen 96 genetika   imunologie   MeSH
• nemoci drůbeže dietoterapie   genetika   imunologie   mikrobiologie   MeSH
• novorozená zvířata MeSH
• probiotika farmakologie   MeSH
• protein - isoformy genetika   imunologie   MeSH
• receptory imunologické genetika   imunologie   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• signální transdukce MeSH
• toll-like receptor 4 genetika   imunologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Multiple sclerosis (MS) patients treated with interferon beta (IFNβ) are at risk of a declining response to treatment because of the production of IFNβ-neutralizing antibodies (NAbs). The expression of Myxovirus resistance protein A (MxA) mRNA is regarded as a marker of IFNβ bioactivity. AIMS: The aim of this study was to analyze the kinetics of MxA mRNA expression during long-term IFNβ treatment and assess its relationship to NAb production. METHODS: A prospective, observational, open-label, non-randomized study was designed in multiple sclerosis patients starting IFNβ treatment. NAbs and MxA mRNA were monitored every six months. RESULTS: 119 patients were consecutively enrolled and 107 were included in the final analysis. Both the presence of NAbs and a decrease in MxA mRNA below the cut off were revealed in 15 patients, however, in six patients (40%) positivity for NAbs was preceded by the decrease in MxA mRNA. In addition, a further six patients showing a decline in MxA mRNA did not have detectable NAbs. CONCLUSION: Our data indicate that quantification of MxA mRNA is a more sensitive identifier of loss of IFNβ efficacy than the NAb positivity.

• MeSH
• dospělí MeSH
• hodnocení výsledků zdravotní péče * MeSH
• interferon beta imunologie   farmakologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA krev   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• následné studie MeSH
• neutralizující protilátky krev   MeSH
• protein Mx krev   MeSH
• roztroušená skleróza krev   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Přehledný článek se zabývá individualizovanou léčbou relaps remitující roztroušené sklerózy. Pro predikci další prognózy onemocnění a zvolení optimální léčby je důležitý monitoring pomocí průběžného hodnocení klinického průběhu a magnetické rezonance. Farmakogenetika využívá stanovení biomarkerů, které nejen mohou včas odhalit nonrespondéry, ale mohou též upozornit na možnost nežádoucích účinků. Dodržování zásad farmakovigilance je nezbytnou podmínkou správné léčebné praxe. Personalizovaný přístup k léčbě může stanovit nejvýhodnější léčebné postupy se zlepšením kvality života a s dopadem na farmakoekonomické ukazatele.

This review is concerned with individualized treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. It is important to continuously monitor the clinical course and MRI in order to further predict prognosis and to select the optimal therapy. Pharmacogenetics focus on determining biomarkers so that early non-responders as well as possible adverse effects can be detected. The principles of pharmacovigilance are essential for good clinical practice. Personalized approach to treatment may enable identification of the most suitable treatments that improve health-related quality of life and pharmacoeconomic impact indicators.

• MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• farmakogenetika MeSH
• individualizovaná medicína * MeSH
• interferon beta imunologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• mozek patologie   MeSH
• natalizumab škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• neutralizující protilátky imunologie   krev   MeSH
• prognóza * MeSH
• progresivní multifokální leukoencefalopatie diagnóza   chemicky indukované   krev   MeSH
• protein Mx krev   metabolismus   MeSH
• protilátky virové krev   MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza * diagnóza   farmakoterapie   genetika   imunologie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• virus JC metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

The project aims to study regulatory cells in patients at the first stage of clinically isolated syndrome (CIS) of multiple sclerosis (MS). Regular assessment of the proportion of different types of regulatory cells, with the emphasis placed on CD8+ cells, should assist in efficient therapy guidance. The first challenge will be to define the subsets that would distinguish patients with CIS from patients with confirmed diagnosis of MS (on the basis of our preliminary results, these might be CD8+CD28-), and from healthy controls. Alterations in the subpopulation might also reflect the possible disease development. Subsequently, the results will be verified by further control groups. The number of regulatory cells will be correlated with the disease development, therapy effects and potential parasite infection. The obtained results will be published in a journal with an impact factor, with sponsor dedication, and used in clinical practice for the selection of therapeutic strategies in patients with CIS.

Projekt je zaměřen na studium regulačních buněk u pacientů ve fázi prvního klinicky izolovaného syndromu (CIS) roztroušené sklerózy (RS), ještě před její definitivní diagnózou. Monitorace zastoupení různých typů regulačních buněk se zaměřením na CD8+ by měla pomoci k účelnému vedení terapie a optimálně zabránit dalšímu vývoji nemoci. V rámci projektu budou opakovaně vyšetřováni pacienti s CIS z RS centra VFN v laboratoři buněčné imunologie ÚIM 1.LF UK. První úkolem bude určit subpopulaci regulačních buněk, která bude odlišovat pacienty s CIS od pacientů s definitivní diagnózou RS (dle předběžných výsledků CD8+CD28-) a zdravých kontrol a která bude odrážet i eventuální vývoj nemoci. Následně pak bude výběr verifikován doplněním kontrolních souborů a hodnoty regulačních buněk budou korelovány s vývojem nemoci a jejím ovlivněním léčbou a možnou parazitární infekcí. Výsledky projektu budou publikovány v časopisech s impact faktorem s dedikací IGA a využity v klinické praxi při léčení nemocných s CIS.

• MeSH
• adherence k farmakoterapii MeSH
• imunofenotypizace MeSH
• interferon beta imunologie   terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lymfocyty cytologie   MeSH
• monocyty cytologie   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• ROC křivka MeSH
• roztroušená skleróza farmakoterapie   MeSH
• software MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• cytologie, klinická cytologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• chronicko-progresivní roztroušená skleróza imunologie   MeSH
• interferon beta farmakologie   imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• úvodní články MeSH

Type I interferon (IFN), mainly produced by dendritic cells (DCs), is critical in the host defence against tick-transmitted pathogens. Here, we report that salivary cysteine protease inhibitor from the hard tick Ixodes scapularis, sialostatin L2, affects IFN-β mediated immune reactions in mouse dendritic cells. Following IFN receptor ligation, the Janus activated kinases/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) pathway is activated. We show that sialostatin L2 attenuates phosphorylation of STATs in spleen dendritic cells upon addition of recombinant IFN-β. LPS-stimulated dendritic cells release IFN-β which in turn leads to the induction of IFN-stimulated genes (ISG) through JAK/STAT pathway activation. The induction of two ISG, interferon regulatory factor 7 (IRF-7) and IP-10, was suppressed by sialostatin L2 in LPS-stimulated dendritic cells. Finally, the interference of sialostatin L2 with IFN action led to the enhanced replication of tick-borne encephalitis virus in DC. In summary, we present here that tick salivary cystatin negatively affects IFN-β responses which may consequently increase the pathogen load after transmission via tick saliva.

• MeSH
• Borrelia burgdorferi fyziologie   MeSH
• cystatiny imunologie   MeSH
• dendritické buňky imunologie   MeSH
• fosforylace MeSH
• interferon beta imunologie   MeSH
• interferonový regulační faktor 7 imunologie   MeSH
• klíště imunologie   mikrobiologie   MeSH
• lipopolysacharidy imunologie   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši MeSH
• receptory cytokinové imunologie   MeSH
• receptory interferonů metabolismus   MeSH
• slinné cystatiny imunologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Interferony b (IFN‑b) patří v léčbě pacientů s relaps‑remitentní formou roztroušené sklerózy mezi léky první volby. V návaznosti na podání IFN‑b dochází v lymfocytech k syntéze Myxovirus resistance proteinu A, který je vzhledem k následnému vzestupu hladiny považován za vhodný marker účinnosti IFN‑b in vivo. V průběhu léčby IFN‑b dochází u ně­kte­rých pacientů k tvorbě neutralizačních protilátek, jež mohou vést k poklesu či ztrátě bio­logické účinnosti tohoto léku. Jejich detekce, stejně jako měření hladiny mRNA Myxovirus resistance proteinu A, rozšiřuje možnosti sledování účinnosti léčby IFN‑b.

Interferon β is the first-line treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Patients treated with interferon β may develop neutralizing antibodies that can reduce or abolish its efficacy. Interferon-inducible Myxovirus resistance protein A has been proven to be a sensitive marker of biological response to interferon β. Neutralizing antibodies and the levels of Myxovirus resistance protein A mRNA are sensitive measures of biological response to interferon β; their levels should be investigated in all interferon-treated patients.

• Klíčová slova
• MxA indukce, titr NABs,
• MeSH
• biologické markery MeSH
• dospělí MeSH
• imunologická odpověď na dávku MeSH
• interferon beta * imunologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA biosyntéza   diagnostické užití   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• neutralizující protilátky * diagnostické užití   krev   MeSH
• protein Mx * diagnostické užití   MeSH
• proteosyntéza MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH