A series of nineteen amino acid analogues of amantadine (Amt) and rimantadine (Rim) were synthesized and their antiviral activity was evaluated against influenza virus A (H3N2). Among these analogues, the conjugation of rimantadine with glycine illustrated high antiviral activity combined with low cytotoxicity. Moreover, this compound presented a profoundly high stability after in vitro incubation in human plasma for 24 h. Its thermal stability was established using differential and gravimetric thermal analysis. The crystal structure of glycyl-rimantadine revealed that it crystallizes in the orthorhombic Pbca space group. The structure-activity relationship for this class of compounds was established, with CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) 3D-Quantitative Structure Activity Relationships (3D-QSAR) studies predicting the activities of synthetic molecules. In addition, molecular docking studies were conducted, revealing the structural requirements for the activity of the synthetic molecules.
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- antivirové látky chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- buněčná smrt účinky léků MeSH
- buňky MDCK MeSH
- diferenční termická analýza MeSH
- krystalografie rentgenová MeSH
- kvantitativní vztahy mezi strukturou a aktivitou * MeSH
- lidé MeSH
- metoda nejmenších čtverců MeSH
- molekulární konformace MeSH
- Orthomyxoviridae účinky léků MeSH
- počítačová simulace * MeSH
- proteinové domény MeSH
- proteiny virové matrix chemie MeSH
- psi MeSH
- rimantadin krev chemie MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- stabilita léku MeSH
- teplota MeSH
- vazebná místa MeSH
- vodíková vazba MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- psi MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- adamantan * analogy a deriváty aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- alfa-glukosidasy MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- gastrointestinální trakt patologie účinky léků MeSH
- glykovaný hemoglobin analýza MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 MeSH
- interpretace statistických dat MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- metformin aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- sulfonylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- thiazolidindiony MeSH
- transportér 2 pro sodík a glukózu antagonisté a inhibitory MeSH
- vildagliptin MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- klinická studie MeSH
BACKGROUND AND PURPOSE: Results regarding protective effects of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors in renal ischaemia-reperfusion injury (IRI) are conflicting. Here we have compared structurally unrelated DPP4 inhibitors in a model of renal IRI. EXPERIMENTAL APPROACH: IRI was induced in uninephrectomized male rats by renal artery clamping for 30 min. The sham group was uninephrectomized but not subjected to IRI. DPP4 inhibitors or vehicle were given p.o. once daily on three consecutive days prior to IRI: linagliptin (1.5 mg·kg-1·day-1), vildagliptin (8 mg·kg-1·day-1) and sitagliptin (30 mg·kg-1·day-1). An additional group received sitagliptin until study end (before IRI: 30 mg·kg-1·day-1; after IRI: 15 mg·kg-1·day-1). KEY RESULTS: Plasma-active glucagon-like peptide type 1 (GLP-1) increased threefold to fourfold in all DPP4 inhibitor groups 24 h after IRI. Plasma cystatin C, a marker of GFR, peaked 48 h after IRI. Compared with the placebo group, DPP4 inhibition did not reduce increased plasma cystatin C levels. DPP4 inhibitors ameliorated histopathologically assessed tubular damage with varying degrees of drug-specific efficacies. Renal osteopontin expression was uniformly reduced by all DPP4 inhibitors. IRI-related increased renal cytokine expression was not decreased by DPP4 inhibition. Renal DPP4 activity at study end was significantly inhibited in the linagliptin group, but only numerically reduced in the prolonged/dose-adjusted sitagliptin group. Active GLP-1 plasma levels at study end were increased only in the prolonged/dose-adjusted sitagliptin treatment group. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: In rats with renal IRI, DPP4 inhibition did not alter plasma cystatin C, a marker of glomerular function, but may protect against tubular damage.
- MeSH
- adamantan aplikace a dávkování analogy a deriváty chemie farmakologie MeSH
- dipeptidylpeptidasa 4 metabolismus MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 aplikace a dávkování chemie farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- ledviny účinky léků metabolismus patologie MeSH
- linagliptin aplikace a dávkování chemie farmakologie MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nitrily aplikace a dávkování chemie farmakologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- pyrrolidiny aplikace a dávkování chemie farmakologie MeSH
- reperfuzní poškození farmakoterapie metabolismus patologie MeSH
- sitagliptin fosfát aplikace a dávkování chemie farmakologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- srovnávací studie MeSH
- Klíčová slova
- saxagliptin, dapagliflozin,
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzhydrylové sloučeniny farmakologie terapeutické užití MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- dipeptidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- exenatid MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- glukosidy farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- hypoglykemika * farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 farmakologie terapeutické užití MeSH
- inkretiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metformin farmakologie terapeutické užití MeSH
- transportní proteiny pro sodík a glukosu farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
- zprávy MeSH
Metformin, vildagliptin and their combination are widely used for the treatment of diabetes, but little is known about the metabolic responses to these treatments. In the present study, NMR-based metabolomics was applied to detect changes in the urinary metabolomic profile of a mouse model of diet-induced obesity in response to these treatments. Additionally, standard biochemical parameters and the expression of enzymes involved in glucose and fat metabolism were monitored. Significant correlations were observed between several metabolites (e.g., N-carbamoyl-β-alanine, N1-methyl-4-pyridone-3-carboxamide, N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide, glucose, 3-indoxyl sulfate, dimethylglycine and several acylglycines) and the area under the curve of glucose concentrations during the oral glucose tolerance test. The present study is the first to present N-carbamoyl-β-alanine as a potential marker of type 2 diabetes mellitus and consequently to demonstrate the efficacies of the applied antidiabetic interventions. Moreover, the elevated acetate level observed after vildagliptin administration might reflect increased fatty acid oxidation.
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakologie MeSH
- beta-alanin analogy a deriváty metabolismus MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie metabolismus moč MeSH
- dieta MeSH
- glukózový toleranční test metody MeSH
- hypoglykemika farmakologie MeSH
- metabolomika metody MeSH
- metformin farmakologie MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- nitrily farmakologie MeSH
- obezita farmakoterapie metabolismus moč MeSH
- pyridony metabolismus MeSH
- pyrrolidiny farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
The adamantane moiety is the structural backbone of numerous compounds and its discovery launched a new field of chemistry studying the approaches to the synthesis as well as the physicochemical and biological properties of organic polyhedral compounds with practical application in the pharmaceutical industry. Adamantane derivatives have proven to be very potent compounds in a wide range of applications from systemic to topical therapy. This review summarizes the currently available adamantane derivatives in clinical practice (amantadine, memantine, rimantadine, tromantadine, adapalene, saxagliptin, vildagliptin), focusing on mechanisms of action, pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical trials. The adamantane-based compounds presented in this manuscript have been approved for a wide spectrum of indications (antivirals, antidiabetics and against Alzheimer's and Parkinson's disease). Each of the compounds proved to be of vital importance in their therapeutic indication for numerous patients worldwide. This review also considers the mechanisms of side effects to deliver a complete perspective on current treatment options.
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- Alzheimerova nemoc farmakoterapie MeSH
- antivirové látky chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- chřipka lidská farmakoterapie MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie MeSH
- hypoglykemika chemie farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Léčba diabetes mellitus 2. typu je v současnosti účinná, ale bohužel ještě není ideální. Novou skupinu perorálních antidiabetik představují DPP4 inhibitory, tzv. gliptiny. V roce 2015 byla ukončena již 3. velká mortalitní klinická studie s gliptiny u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním. Jedná se o studie TECOS, SAVOR a EXAMINE s léky sitagliptin, saxagliptin a alogliptin. Studie zahrnuly téměř 37 000 nemocných. Tyto studie prokázaly kardiovaskulární bezpečnost DPP4 inhibitorů, přesto ale zůstává otevřená otázka výskytu srdečního selhání. Prokázaná je i účinnost na snižování glykemie, resp. glykovaného hemoglobinu a bezpečnost z pohledu onemocnění pankreatu. Klíčová slova: bezpečnost – gliptiny – účinnost
The treatment of diabetes mellitus type 2 is effective, but still is not optimal. DPP4 inhibitors (gliptins) are a new group of peroral antidiabetic drugs. The third clinical mortality study with gliptins in patients with diabetes mellitus type 2 was finished in 2015. The studies are known under acronym TECOS, SAVOR and EXAMINE and the tested drugs are sitagliptin, saxagliptin and alogliptin. The studies included about 37 000 patients. The studies confirmed the cardiovascular safety of the DPP4 inhibitors, but the question about increased heart failure remains open. The effectiveness of lowering glycaemia (glycated haemoglobin) was confirmed and also the pancreatic safety is confirmed. Key word: effectiveness – gliptins – safety
- Klíčová slova
- gliptiny, saxagliptin, alogliptin, sitagliptin,
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- bezpečnost MeSH
- cévní mozková příhoda epidemiologie MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- dipeptidy škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- hospitalizace statistika a číselné údaje MeSH
- hypoglykemie chemicky indukované MeSH
- hypoglykemika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- infarkt myokardu epidemiologie MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kardiovaskulární nemoci epidemiologie mortalita MeSH
- lidé MeSH
- mortalita MeSH
- piperidiny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- pyraziny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma * MeSH
- srdeční selhání epidemiologie MeSH
- triazoly škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- uracil analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
- Klíčová slova
- studie TECOS, studie SAVOR, saxagliptin,
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- bezpečnost MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kardiovaskulární nemoci komplikace MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- sitagliptin fosfát * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- srdeční selhání komplikace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
AMPA receptors lacking GluA2 subunit are widely distributed in developing brain. IEM1460 as a specific antagonist of these receptors might be a potential age-specific anticonvulsant. Possible anticonvulsant action was assessed in two models of epileptic seizures: pentylenetetrazol (PTZ) - induced convulsions and cortical afterdischarges elicited in 12-, 18- and 25-day-old rats. IEM1460 was administered intraperitoneally in doses of 3, 10 and 20mg/kg. Pretreatment with IEM1460 at the dose of 20mg/kg resulted in delayed onset of PTZ-induced minimal clonic seizures in all age groups. PTZ-induced generalized tonic-clonic seizures were suppressed in 18- and 25-day-old rats by 10 and 20mg/kg doses of IEM1460. Duration of cortical afterdischarges progressively increased with repeated stimulations in control 12-day-old rats. The IEM1460 dose of 10mg/kg fully blocked this prolongation and the 20-mg/kg dose partly suppressed it. Administration of IEM1460 had moderate proconvulsant effect on 18- and 25-day-old animals - afterdischarges were prolonged with repeated stimulations. The duration of cortical epileptic afterdischarges in adult (80-day-old) animals was not affected by IEM1460. Effects of IEM1460 are dependent on the model of seizures used, their ictogenic structures and developmental changes in subunit composition of AMPA receptors.
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakologie MeSH
- AMPA receptory antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- antikonvulziva farmakologie MeSH
- elektroencefalografie MeSH
- implantované elektrody MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- mozek účinky léků růst a vývoj patofyziologie MeSH
- pentylentetrazol MeSH
- potkani Wistar MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- záchvaty farmakoterapie patofyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- saxagliptin, dapagliflozin, exenatide,
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- benzhydrylové sloučeniny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- dipeptidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- glifloziny MeSH
- glukagonu podobný peptid 1 * agonisté aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- glukosidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hypoglykemika aplikace a dávkování MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- inkretiny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- obezita MeSH
- peptidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- transportní proteiny pro sodík a glukosu * antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- živočišné jedy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
