Natural pyrrolobenzodiazepines (PBDs) form a large and structurally diverse group of antitumour microbial metabolites produced through complex pathways, which are encoded within biosynthetic gene clusters. We sequenced the gene cluster of limazepines and proposed their biosynthetic pathway based on comparison with five available gene clusters for the biosynthesis of other PBDs. Furthermore, we tested two recombinant proteins from limazepine biosynthesis, Lim5 and Lim6, with the expected substrates in vitro. The reactions monitored by LC-MS revealed that limazepine biosynthesis involves a new way of 3-hydroxyanthranilic acid formation, which we refer to as the chorismate/DHHA pathway and which represents an alternative to the kynurenine pathway employed for the formation of the same precursor in the biosynthesis of other PBDs. The chorismate/DHHA pathway is presumably also involved in the biosynthesis of PBD tilivalline, several natural products unrelated to PBDs, and its part is shared also with phenazine biosynthesis. The similarities between limazepine and phenazine biosynthesis indicate tight evolutionary links between these groups of compounds.
- MeSH
- benzodiazepiny chemie metabolismus MeSH
- chromatografie kapalinová MeSH
- hmotnostní spektrometrie MeSH
- kyselina 3-hydroxyanthranilová metabolismus MeSH
- metabolické sítě a dráhy MeSH
- molekulární evoluce MeSH
- sekvenční analýza proteinů MeSH
- Streptomyces genetika metabolismus MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Benzodiazepines have been widely used in clinical praxis for many decades. They act as GABAA receptor agonists and possess muscle-relaxant, hypnotic-sedative, anticonvulsant, and anxiolytic properties. Flumazenil acts as a benzodiazepine receptor antagonist (subunits α1, α2, α3, and α5) or partial agonist (subunits α4 and α6). It competitively inhibits the activity at the benzodiazepine recognition site on the GABA/benzodiazepine receptor complex, thereby reversing the effects of benzodiazepines. In our experiments, administration of flumazenil in rabbits was surprisingly associated with anxiolytic effects similar to those of midazolam. Additionally, flumazenil significantly and dose-dependently decreased the total number of vocalizations in rats, i.e. it was anxiolytic. These observations seem to be in contrast to the effect of flumazenil in humans, where it is believed to produce mainly anxiogenic effects. It seems that in individuals, who exhibit anxiogenic behavior or in individuals with anticipation anxiety, flumazenil acts as an anxiolytic agent, while in individuals without any signs of anxiety, flumazenil can also act as anxiogenic agent. Thus, we hypothesize that flumazenil is associated with decreased intensity of anticipatory anxiety due to occupancy of benzodiazepine binding sites by an endogenous ligand with inverse agonistic properties.
- MeSH
- anxiolytika aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- benzodiazepiny antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- biologické modely * MeSH
- flumazenil aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- králíci MeSH
- lidé MeSH
- ligandy MeSH
- receptory GABA-A - antagonisté aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- úzkost farmakoterapie MeSH
- vazebná místa MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- králíci MeSH
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
U nemocných s psychotickými onemocněními, jako je schizofrenie, deprese či bipolární afektivní porucha, je významně zvýšeno riziko manifestace diabetes mellitus 2. typu (DM2). Příčin tohoto stavu je více. Nemocní uvedenými chorobami často žijí nezdravým životním stylem a trpí zvýšeným výskytem komponent metabolického syndromu (MetS). Léčba některými atypickými antipsychotiky (AAP) zvyšuje riziko DM2. Atypická antipsychotika lze dělit do několika skupin podle působení na různé receptory neuropřenašečů. Spektrum receptorů, na které jednotlivá AAP působí, ovlivňuje jejich účinky na hmotnost, hladiny lipidů a riziko vzniku DM2.
The risk of development of type 2 diabetes (DM2) is significantly increased in the patients suffering from psychotic diseases such as schizophrenia, depressive disorder or bipolar affective disorder. There are more of the causes of this phenomenon. The patients with abovementioned diseases are characterized by unhealthy lifestyle and also suffer from an increased occurence of the components of the metabolic syndrome (MetS). Treatment with some atypical antipsychotics (AAP) increases the risk of development of DM2. Atypical antipsychotics can be divided into several groups according to their influencing on the receptors of the neurotransmitters. Spectrum of the receptors, influenced by the individual AAP, determines their effects on the weight gain, plasma lipid levels and the risk of DM2 development.
- Klíčová slova
- diabetes mellitus typu 2, hmotnostní nárůst, psychotická onemocnění,
- MeSH
- antipsychotika * farmakologie metabolismus škodlivé účinky MeSH
- benzodiazepiny metabolismus škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- bipolární porucha farmakoterapie komplikace MeSH
- depresivní poruchy farmakoterapie komplikace MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * chemicky indukované komplikace metabolismus MeSH
- dyslipidemie chemicky indukované MeSH
- HDL-cholesterol krev účinky léků MeSH
- hmotnostní přírůstek * účinky léků MeSH
- klozapin metabolismus škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- krevní glukóza účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- obezita chemicky indukované metabolismus MeSH
- olanzapin MeSH
- receptory neurotransmiterů MeSH
- schizofrenie farmakoterapie komplikace MeSH
- tělesná hmotnost účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Tricyklická antidepresiva, typická antipsychotika, lithium a benzodiazepiny tvořily základ psychofarmakoterapie posledních dvaceti let až do příchodu nových léčiv. Překvapivě málo je známo o mechanismu biotransformace těchto starších léčiv. Téměř před dvaceti lety byl totiž rutinní výzkum cytochromu P450 v počátcích a i reglementy SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv) byly méně striktní, než je tomu dnes. Nyní je již jen málo podnětů pro farmaceutické společnosti k provádění výzkumu u léčiv, jejichž patentová ochrana vypršela. V této kapitole chceme sumarizovat data o psychotropních léčivech ze skupin antidepresiv (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická a některá další antidepresiva), anxiolytik, hypnosedativ a antipsychotik.
Tricyclic antidepressants, typical antipsychotics, lithium, and benzodiazepines were the mainstay of psychiatric interventions until the last 20 years, when many new drugs become available. Surprisingly little is known about the metabolism of the older drugs. Almost twenty years ago, cytochrome P450 bench techniques were in their infancy, and SUKL (State Institute for Drug Control) was less stringent. Currently, there is little incentive for drug companies to conduct research on older drugs after their patenta have expired. In this chapter, we review the psychotropic drugs in groups: antidepressants (selective serotonin reuptake inhibitors, other commonly used antidepressants, and tricyclics), anxiolytics, hypnotics (benzodiazepines and others) and antipsychotics.
- MeSH
- antidepresiva aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus MeSH
- antipsychotika aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus MeSH
- benzodiazepiny aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 biosyntéza účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- antipsychotika metabolismus škodlivé účinky MeSH
- benzodiazepiny aplikace a dávkování metabolismus škodlivé účinky MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie komplikace metabolismus MeSH
- hodnocení léčiv metody využití MeSH
- lidé MeSH
- metabolický syndrom farmakoterapie metabolismus MeSH
- pohybová aktivita fyziologie účinky léků MeSH
- rizikové faktory MeSH
- schizofrenie farmakoterapie komplikace metabolismus MeSH
- stravovací zvyklosti psychologie účinky léků MeSH
- změny tělesné hmotnosti MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- abstrakty MeSH
- MeSH
- benzodiazepiny aplikace a dávkování metabolismus škodlivé účinky MeSH
- farmakoterapie metody MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lékové interakce MeSH
- lékové předpisy MeSH
- lidé MeSH
- riziko MeSH
- senioři MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
Průkaz benzodiazepinových derivátů lorazepamu a lormetazepamu v moči je založen na nálezu odpovídajících metabolitů v hydrolyzátu moče. Jsou to 2-amino,2',5-dichlorbenzofenon a 2-methylamino-2',5-dichlorbenzofenon. Obě látky jsou strukturně málo odlišné od metabolitů diazepamu 2-amino-5-chlorbenzofenonu a 2.methylamino-5-chlorbenzofenonu a při analýze chromatografií na tenké vrstvě by mohlo snadno dojít k jejich záměně, protože ani jejich pohyblivost se příliš neliší. Proto byly hledány vhodné kombinace mobilních fází a typů tenkých vrstev pro jejich jednoznačnou identifikaci.
The determination of benzodiazepine derivatives lorazepam and lormetazepam in urine is based on detection of their metabolites 2-amino-2',5-dichlorobenzophenone and 2-methylamino-2',5-dichlorbenzophenone in hydrolyzed urine. Both substances are structurally very similar to the metaoiites of diazepam 2-amino-5-chlorbenzophenone and 2-methylamino-5-chlorbenzophenone and their mobility on thin layer chromatograms is similar as well. This could cause their confusion and misinterpretation of the results. Therefore suitable combination of mobile phases and thin layer plates was sought in this study for the unambiguous identification of respective benzophenones by thin layer chromatography.
- MeSH
- benzodiazepiny krev metabolismus moč MeSH
- benzofenony krev metabolismus moč MeSH
- chromatografie na tenké vrstvě metody MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
304 s. : il. ; 24 cm
