BACKGROUND AND PURPOSE: Opioids and benzodiazepines are frequently combined in medical as well as in non-medical contexts. At high doses, such combinations often result in serious health complications attributed to pharmacodynamics interactions. Here, we investigate the contribution of the metabolic interactions between oxycodone, diazepam and diclazepam (a designer benzodiazepine) in abuse/overdose conditions through ex vivo, in vivo and in silico approaches. EXPERIMENTAL APPROACH: A preparation of pooled human liver microsomes was used to study oxycodone metabolism in the presence or absence of diazepam or diclazepam. In mice, diazepam or diclazepam was concomitantly administered with oxycodone to mimic acute intoxication. Diclazepam was introduced on Day 10 in mice continuously infused with oxycodone for 15 days to mimic chronic intoxication. In silico modelling was used to study the molecular interactions of the three drugs with CYP3A4 and 2D6. KEY RESULTS: In mice, in acute conditions, both diazepam and diclazepam inhibited the metabolism of oxycodone. In chronic conditions and at pharmacologically equivalent doses, diclazepam drastically enhanced the production of oxymorphone. In silico, the affinity of benzodiazepines was higher than oxycodone for CYP3A4, inhibiting oxycodone metabolism through CYP3A4. Oxycodone metabolism is likely to be diverted towards CYP2D6. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: Acute doses of diazepam or diclazepam result in the accumulation of oxycodone, whereas chronic administration induces the accumulation of oxymorphone, the toxic metabolite. This suggests that overdoses of opioids in the presence of benzodiazepines are partly due to metabolic interactions, which in turn explain the patterns of toxicity dependent on usage. LINKED ARTICLES: This article is part of a themed issue on Advances in Opioid Pharmacology at the Time of the Opioid Epidemic. To view the other articles in this section visit http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v180.7/issuetoc.
- MeSH
- benzodiazepiny toxicita MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A MeSH
- diazepam farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- modely u zvířat MeSH
- myši MeSH
- opioidní analgetika toxicita MeSH
- oxykodon * MeSH
- oxymorfon MeSH
- předávkování léky * MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Benzodiazepiny (BZDs) a Z-hypnotika jsou silně návykové látky, které působí na identické GABA receptory. Detoxifikace by měla být dlouhodobá a postupná, obvykle s využitím dlouhodobě působícího BZD (diazepamu). Zatím však neexistuje žádný vhodný komerčně dostupný produkt s potřebným nízkým obsahem diazepamu. Tento přehledový článek popisuje specifické farmakologické aspekty a srovnání jednotlivých BZDs ve vztahu k jejich účinkům a návykovosti. Úspěch léčby souvisí s komfortem pacienta během procesu vysazování léku. Pacienti se obvykle obávají přechodu na vhodnější dlouhodobě působící BZD (diazepam) a během vysazování mají obavy z abstinenčních příznaků. Tyto překážky by bylo možné překonat individualizovanou detoxifikací podle již publikovaných léčebných režimů. K dispozici je třeba mít lékovou formu s velmi přesnými dávkami diazepamu, což by umožnilo dlouhodobé postupné snižování dávky s možnou přísadou adjuvantních léčiv. Snížení dávky přitom nemění vnější vzhled lékové formy a pacient by mohl být léčen až do fáze podávání placeba. Individuálně připravená léková forma s odlišným a přesným obsahem diazepamu může být použita pro pohodlnou detoxifikaci a může také eliminovat psychogenní stres při přechodu z původního léčiva na diazepam a při snižování dávky v průběhu vysazování.
Benzodiazepines (BZDs) and Z-drugs are strongly addictive substances, acting on identical GABA receptors. Detoxification should be long-term and gradual, usually by tapering a long-acting BZD (diazepam) but no suitable commercial pharmaceutic product exists with the necessary low drug content. This review describes the specific pharmacological aspects and comparisons of individual BZDs in relation to their effects and addictiveness. The success of the treatment relates to the patient’s comfort during this process. Patients are typically afraid of switching to a more suitable longacting BZD (diazepam), and become stressed during the tapering and anxious from withdrawal symptoms. These obstacles could be overcome through individualized detoxification according to already published withdrawal schedules based on the administration of very precise diazepam doses in a long-term gradual tapering with possible addition of adjuvant drugs. Dose reduction does not change external appearance of the dosage form, and the patient could be treated until the placebo phase. Individually prepared pharmaceutics with different and precise diazepam contents can be used for comfortable detoxification and also may eliminate psychogenic stress during switching, tapering, and the withdrawal period.
- Klíčová slova
- Z-hypnotika, snižování dávky, detoxifikace,
- MeSH
- benzodiazepiny * škodlivé účinky toxicita MeSH
- hypnotika a sedativa * škodlivé účinky toxicita MeSH
- lidé MeSH
- nenasazení léčby MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek terapie MeSH
- receptory GABA-A - agonisté škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- vysazování léků MeSH
- zolpidem škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- Myolastan, Diane 35, Chloe, Minerva, Vrea,
- MeSH
- benzodiazepiny farmakologie škodlivé účinky toxicita MeSH
- diklofenak MeSH
- dospělí MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- kardiovaskulární nemoci etiologie MeSH
- kontrola léčiv a omamných látek * metody MeSH
- kožní nemoci etiologie MeSH
- léčivé přípravky normy MeSH
- nežádoucí účinky léčiv * MeSH
- stažení léku z trhu z bezpečnostních důvodů * MeSH
- systémy pro sběr zpráv o nežádoucích účincích léků MeSH
- tromboembolie etiologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- benzodiazepiny aplikace a dávkování škodlivé účinky toxicita MeSH
- hypnotika a sedativa aplikace a dávkování škodlivé účinky toxicita MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek diagnóza terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Dvacetiletá žena byla nalezena mrtvá ve svém pokoji. Byla medikamentózně léčena pro depresivní a panické poruchy, a opakovaně se pokoušela o suicidium. V blízkosti těla bylo nalezeno mnoho balení předepsaných léčiv, včetně paroxetinu. Při pitvě byly plíce edematózní. Orgány vykazovaly známky mírné kongesce a změny způsobené rozkladem. Autolýzou způsobená ruptura, označená jako gastromalacie, byla popsána na přední části stěny žaludku v oblasti kardie. Toxikologické vyšetření stanovilo 0,78, 3,20 a 17,63 µg/ml paroxetinu v kardiální, respektive femorální krvi a v moči. Acetaminophen a phenobarbital byly také stanoveny, a to v terapeutické či subletální koncentraci. Autoři vyhodnotili údaje získané post mortem, při čemž vzali v úvahu posmrtnou difuzi léků a došli k závěru, že smrt byla způsobena toxicitou paroxetinu spolu se serotoninovým syndromem.
A female in her twenties was found dead in her room. She had received medications for depression and panic disorder, and had attempted suicide several times. Many packets of prescribed drugs, including paroxetine, were found near the corpse. At autopsy, the lungs were edematous. The organs were slightly congested with putrefactive change. Autolytic rupture, considered as gastromalasia, was observed in the anterior cardiac portion of stomach wall. Toxicological examination revealed 0.78, 3.20 and 17.63 µg/ml of paroxetine in the heart blood, femoral blood and urine, respectively. Acetaminophen and phenobarbital were also identified within therapeutic or sub-lethal levels. Taking into consideration postmortem diffusion of drugs, we evaluated postmortem data and concluded that the death was mainly due to toxicity of paroxetine with serotonin syndrome.
- MeSH
- benzodiazepiny izolace a purifikace toxicita MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- otrava diagnóza etiologie patologie MeSH
- paracetamol izolace a purifikace toxicita MeSH
- paroxetin izolace a purifikace toxicita MeSH
- pitva metody MeSH
- posmrtné změny MeSH
- selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu izolace a purifikace toxicita MeSH
- serotoninový syndrom diagnóza MeSH
- soudní patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- benzodiazepiny * otrava škodlivé účinky toxicita zásobování a distribuce MeSH
- chemicky indukované poruchy * MeSH
- incidence MeSH
- interpretace statistických dat MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- nelegální distribuce léčiv na předpis MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- plošný screening MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek MeSH
- předávkování léky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Závěrečná zpráva o řešení grantu Interní grantové agentury MZ ČR
Nestr. : il. ; 32 cm
Zajišťování změn účinnosti a toxicity farmak (opioidů,benzodiazepinů a antibiotik) při modelové infekci AIDS a oportunních infekcí (Toxoplasma Gondii).Vliv chronického působení benzodiazepinů na průběh uvedených infekcí.
- MeSH
- benzodiazepiny farmakologie toxicita MeSH
- infekce MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- narkotika farmakologie toxicita MeSH
- práh bolesti MeSH
- Toxoplasma patogenita MeSH
- virus myší leukemie Friendové patogenita MeSH
- Konspekt
- Farmacie. Farmakologie
- NLK Obory
- toxikologie
- psychofarmakologie
- behaviorální vědy
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR
- MeSH
- atrofie chemicky indukované MeSH
- benzodiazepiny toxicita MeSH
- chronické poškození mozku chemicky indukované MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
