• Klíčová slova
• nilotinib, bosutinib, ponatinib,
• MeSH
• aniliny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chinoliny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chronická fáze myeloidní leukemie terapie   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * terapie   MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imatinib mesylát aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemoc štěpu proti hostiteli MeSH
• nitrily aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• pyridaziny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors significantly improved Philadelphia chromosome-positive leukaemia therapy. Apart from Bcr-Abl kinase, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib and ponatinib are known to have additional off-target effects that might contribute to their antitumoural activities. In our study, we identified aldo-keto reductase 1B10 (AKR1B10) as a novel target for dasatinib. The enzyme AKR1B10 is upregulated in several cancers and influences the metabolism of chemotherapy drugs, including anthracyclines. AKR1B10 reduces anthracyclines to alcohol metabolites that show less antineoplastic properties and tend to accumulate in cardiac tissue. In our experiments, clinically achievable concentrations of dasatinib selectively inhibited AKR1B10 both in experiments with recombinant enzyme (Ki = 0.6 µM) and in a cellular model (IC50 = 0.5 µM). Subsequently, the ability of dasatinib to attenuate AKR1B10-mediated daunorubicin (Daun) resistance was determined in AKR1B10-overexpressing cells. We have demonstrated that dasatinib can synergize with Daun in human cancer cells and enhance its therapeutic effectiveness. Taken together, our results provide new information on how dasatinib may act beyond targeting Bcr-Abl kinase, which may help to design new chemotherapy regimens, including those with anthracyclines.

• MeSH
• aldo-keto reduktasy antagonisté a inhibitory   chemie   metabolismus   MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny antagonisté a inhibitory   chemie   metabolismus   MeSH
• buňky A549 MeSH
• chemorezistence účinky léků   fyziologie   MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   MeSH
• daunomycin aplikace a dávkování   MeSH
• HCT116 buňky MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   MeSH
• lékové transportní systémy metody   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   MeSH
• sekundární struktura proteinů MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Léčba chronické myeloidní leukemie (CML) spočívá v podávání vysoce účinných tyrosinkinázových inhibitorů (TKI). Drtivá většina nemocných v chronické fázi CML dosáhne pomocí TKI velké molekulární odpovědi (major molecular response, MMR), která je spojena s dlouhodobým přežitím odpovídajícím přežití běžné populace. V rámci 1. linie léčby je v České republice v současné době možné podávat imatinib a nilotinib. Nilotinib jako TKI druhé generace umožňuje oproti imatinibu rychlejší dosažení hluboké molekulární odpovědi, avšak za cenu vyšší toxicity. Nilotinib je proto volbou léčby zejména u mladších nemocných, u kterých dosažení stabilní hluboké molekulární odpovědi umožňuje následné přerušení podávání TKI. Dlouhodobé udržení molekulární remise CML po přerušení podávání TKI je možné cca u 30 40 % nemocných. U nemocných s molekulární progresí choroby je nutné vrátit TKI zpět do medikace. U starších nemocných je v rámci 1. linie volen převážně imatinib, který má méně závažných nežádoucích účinků a jeho dlouhodobé podávání je bezpečnější. V průběhu léčby i po vysazení TKI jsou nemocní v pravidelných intervalech monitorováni pomocí vyšetření hladiny transkriptu BCR-ABL1 polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Nemocní vykazující rezistenci nebo nesnášenlivost jsou indikováni ke změně TKI na 2. a následnou linii. Výběr TKI se v takovém případě odvíjí od výsledku mutační analýzy kinázové domény BCR-ABL1 a také od věku a komorbidit nemocného. Cílem léčby 2. a následné linie je opětovné dosažení a dlouhodobé udržení MMR při minimalizaci nežádoucích účinků TKI. Závažná prognóza je spojena s pokročilými fázemi CML, jejichž léčba zůstává výzvou i v éře TKI.

• Klíčová slova
• nilotinib, bosutinib, ponatinib,
• MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imatinib mesylát škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• reziduální nádor MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie * farmakoterapie   krev   patologie   MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• imatinib mesylát aplikace a dávkování   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   klasifikace   MeSH
• konsolidační chemoterapie MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   MeSH
• reziduální nádor MeSH
• senioři MeSH
• vyšetřování kostní dřeně MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny krev   účinky léků   MeSH
• chronická myeloidní leukemie diagnóza   farmakoterapie   krev   MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• dýchání účinky léků   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• klinické rozhodování MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• neúspěšná terapie * MeSH
• pleurální výpotek chemicky indukované   diagnostické zobrazování   MeSH
• sekvenční analýza DNA metody   MeSH
• vyšetřování kostní dřeně MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• chronická myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• cyklofosfamid farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• imatinib mesylát aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• imunoblastický velkobuněčný lymfom diagnostické zobrazování   farmakoterapie   MeSH
• indukce remise metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• pleurální výpotek etiologie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• rituximab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• vinkristin MeSH
• výsledek terapie MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• chronická myeloidní leukemie farmakoterapie   MeSH
• dasatinib * aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• imatinib mesylát aplikace a dávkování   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• pleurální výpotek MeSH
• statistika jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

The Hippo pathway effector, Yes-associated protein (YAP), is a transcriptional coactivator implicated in cholangiocarcinoma (CCA) pathogenesis. YAP is known to be regulated by a serine/threonine kinase relay module (MST1/2-LATS1/2) culminating in phosphorylation of YAP at Serine 127 and cytoplasmic sequestration. However, YAP also undergoes tyrosine phosphorylation, and the role of tyrosine phosphorylation in YAP regulation remains unclear. Herein, YAP regulation by tyrosine phosphorylation was examined in human and mouse CCA cells, as well as patient-derived xenograft (PDX) models. YAP was phosphorylated on tyrosine 357 (Y357) in CCA cell lines and PDX models. SRC family kinase (SFK) inhibition with dasatinib resulted in loss of YAPY357 phosphorylation, promoted its translocation from the nucleus to the cytoplasm, and reduced YAP target gene expression, including cell lines expressing a LATS1/2-resistant YAP mutant in which all serine residues were mutated to alanine. Consistent with these observations, precluding YAPY357 phosphorylation by site-directed mutagenesis (YAPY357F) excluded YAP from the nucleus. Targeted siRNA experiments identified LCK as the SFK that most potently mediated YAPY357 phosphorylation. Likewise, inducible CRISPR/Cas9-targeted LCK deletion decreased YAPY357 phosphorylation and its nuclear localization. The importance of LCK in CCA biology was demonstrated by clinical observations suggesting LCK expression levels were associated with early tumor recurrence following resection of CCA. Finally, dasatinib displayed therapeutic efficacy in PDX models. Mol Cancer Res; 16(10); 1556-67. ©2018 AACR.

• MeSH
• adaptorové proteiny signální transdukční genetika   MeSH
• buněčné jádro účinky léků   MeSH
• cholangiokarcinom farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• cytoplazma účinky léků   MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   MeSH
• fosfoproteiny genetika   MeSH
• fosforylace účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protein-serin-threoninkinasy genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• skupina kinas odvozených od src-genu antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• tyrosin genetika   MeSH
• tyrosinkinasa p56(lck), specifická pro lymfocyty genetika   MeSH
• xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH

• MeSH
• chronická myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• chronické poškození jater způsobené chemickými látkami diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• imatinib mesylát * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has a high mortality rate with limited treatment options. Gemcitabine provides a marginal survival benefit for patients with advanced PDAC. Dasatinib is a competitive inhibitor of Src kinase, which is overexpressed in PDAC tumors. Dasatinib and gemcitabine were combined in a phase 1 clinical trial where stable disease was achieved in two of eight patients with gemcitabine-refractory PDAC. Patients and methods: This placebo-controlled, randomized, double-blind, phase II study compared the combination of gemcitabine plus dasatinib to gemcitabine plus placebo in patients with locally advanced, non-metastatic PDAC. Patients received gemcitabine 1000 mg/m2 (30-min IV infusion) on days 1, 8, 15 of a 28-day cycle combined with either 100 mg oral dasatinib or placebo tablets daily. The primary objective was overall survival (OS), with safety and progression-free survival (PFS) as secondary objectives. Exploratory endpoints included overall response rate, freedom from distant metastasis, pain and fatigue progression and response rate, and CA19-9 response rate. Results: There was no statistically significant difference in OS between the two treatment groups (HR = 1.16; 95% confidence interval [CI]: 0.81-1.65; P = 0.5656). Secondary and exploratory endpoint analyses also showed no statistically significant differences. The burden of toxicity was higher in the dasatinib arm. Conclusions: Dasatinib failed to show increased OS or PFS in patients with locally advanced PDAC. Alternative combinations or trial designs may show a role for src inhibition in PDAC treatment.

• MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   MeSH
• deoxycytidin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   MeSH
• dospělí MeSH
• duktální karcinom slinivky břišní farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory slinivky břišní farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH