• MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny genetika   MeSH
• blastická krize * genetika   farmakoterapie   patologie   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• imidazoly * terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• myši MeSH
• niacinamid analogy a deriváty   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly MeSH
• pyridaziny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• dopisy MeSH

Daridorexant je duální antagonista orexinových receptorů typu 1 a typu 2 (OX1 a OX2), který byl nedávno FDA schválen pro léčbu dospělých trpících nespavostí. Bylo prokázáno, že je účinný při snižování příznaků nespavosti, zvyšování denní funkčnosti a zlepšování celkové kvality spánku. Daridorexant nabízí pacientům úlevu od nespavosti a zároveň se vyhýbá závažným vedlejším účinkům a problémům se závislostí, které mají tradiční léčebné postupy, jako jsou benzodiazepiny a sedativa. Zvýšená opatrnost a redukce dávkování je na místě u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A4. Kontraindikován je u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4.

Daridorexant is a dual orexin type 1 and types 2 (OX1 and OX2) receptor antagonist that was recently approved by the US FDA for the treatment of adults suffering from insomnia. It was shown to be effective in reducing insomnia symptoms, increasing daytime functioning, and improving the overall quality of sleep. Daridorexant offers patients relief from insomnia while avoiding the severe side effects and dependency issues of traditional treatments like benzodiazepines and sedatives. Increased caution and dose reduction is appropriate in patients taking moderate CYP3A4 inhibitors. Daridorexant is contraindicated in patients taking strong CYP3A4 inhibitors.

• Klíčová slova
• daridorexant,
• MeSH
• antagonisté orexinových receptorů * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• poruchy iniciace a udržování spánku * farmakoterapie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• nilotinib, bosutinib, ponatinib,
• MeSH
• aniliny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chinoliny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chronická fáze myeloidní leukemie terapie   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * terapie   MeSH
• dasatinib aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imatinib mesylát aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemoc štěpu proti hostiteli MeSH
• nitrily aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• pyridaziny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Dabrafenib is a BRAF inhibitor used in combination treatment of malignant melanoma and non-small cell lung carcinoma. In this study, we aimed to characterize its interactions with cytochrome P450 (CYP) isoenzymes and ATP-binding cassette (ABC) efflux transporters that have critical impact on the pharmacokinetics of drugs and play a role in drug resistance development. Using accumulation assays, we showed that dabrafenib inhibited ABCG2 and, less potently, ABCB1 transporter. We also confirmed dabrafenib as a CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, and CYP3A5 inhibitor. Importantly, inhibition of ABCG2 and CYP3A4 by dabrafenib led to the potentiation of cytotoxic effects of mitoxantrone and docetaxel toward respective resistant cell lines in drug combination studies. On the contrary, the synergistic effect was not consistently observed in ABCB1-expressing models. We further demonstrated that mRNA levels of ABCB1, ABCG2, ABCC1, and CYP3A4 were increased after 24 h and 48 h exposure to dabrafenib. Overall, our data confirm dabrafenib as a drug frequently and potently interacting with ABC transporters and CYP isoenzymes. This feature should be addressed with caution when administering dabrafenib to patients with polypharmacy but also could be utilized advantageously when designing new dabrafenib-containing drug combinations to improve the therapeutic outcome in drug-resistant cancer.

• MeSH
• ABC transportér z rodiny G, člen 2 antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• buňky MDCK MeSH
• cytochrom P-450 CYP3A genetika   metabolismus   MeSH
• daunomycin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• inhibitory cytochromu P450 aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA genetika   metabolismus   MeSH
• mitoxantron aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• oximy aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• P-glykoprotein antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• psi MeSH
• regulace genové exprese účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• psi MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Oxime-based acetylcholinesterase reactivators (briefly oximes) regenerate organophosphate-inactivated acetylcholinesterase and restore its function. Poor blood-brain-barrier passage and fast elimination from blood limit their actual use in treatment of patients exposed to organophosphates. Previous in vitro results implicated further testing of cucurbit[7]uril as a delivery vehicle for bisquaternary oximes. The present paper focuses on cell toxicity, in vivo safety and influence of cucurbit[7]uril on oxime pharmacokinetics and pharmacodynamics. Neither the K027 nor the complex caused any cell toxicity, changes in blood biochemistry or hepato- or nephrotoxicity in tested concentrations. The encapsulation of K027 increased and accelerated the blood-brain-barrier penetration. The peripheral oxime exposure also increased, supporting the suggestion that cucurbit[7]uril protects the circulating oxime from rapid renal clearance. Contrary to the comparable in vitro reactivation power of K027 and the encapsulated K027, we failed to confirm this in vivo. In theory, this might result from the non-specific binding of molecules to the cucurbit[7]uril or the interaction of K027 with cucurbit[7]uril being too strong for acetylcholinesterase reactivation. Precise explanation requires additional in silico, in vitro and also in vivo experiments.

• MeSH
• acetylcholinesterasa krev   metabolismus   MeSH
• buňky A549 MeSH
• buňky Hep G2 MeSH
• erytrocyty účinky léků   enzymologie   MeSH
• GPI-vázané proteiny krev   metabolismus   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   toxicita   MeSH
• injekce intramuskulární MeSH
• lidé MeSH
• maximální tolerovaná dávka MeSH
• mozek účinky léků   enzymologie   MeSH
• myši inbrední ICR MeSH
• oximy aplikace a dávkování   farmakokinetika   toxicita   MeSH
• přemostěné cyklické sloučeniny aplikace a dávkování   farmakokinetika   toxicita   MeSH
• pyridinové sloučeniny aplikace a dávkování   farmakokinetika   toxicita   MeSH
• reaktivátory cholinesterasy aplikace a dávkování   farmakokinetika   toxicita   MeSH
• tkáňová distribuce MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

In clinical trials, dabrafenib plus trametinib improved overall survival (OS) compared with single-agent BRAF inhibitors (BRAFi) in patients with BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. We investigated dabrafenib plus trametinib therapy in a compassionate-use setting [Named Patient Program (NPP); DESCRIBE II]. A retrospective chart review of patients with BRAF V600-mutated unresectable stage III/IV melanoma receiving dabrafenib plus trametinib as compassionate use was conducted. Treatment patterns and duration, clinical outcomes, and tolerability were evaluated. Of 271 patients, 92.6% had stage IV melanoma, including 36.5% with brain metastases. Overall, 162 patients (59.8%) were BRAFi naive and 171 (63.1%) received first-line dabrafenib plus trametinib. Among BRAFi-naive patients, the overall response rate (ORR) was 67.3%, median OS (mOS) was 20.0 months, and median progression-free survival (mPFS) was 7.5 months. In BRAFi-naive patients with known brain metastases (n = 62), ORR was 61.3%, mOS was 15.5 months, and mPFS was 6.2 months. Eighty-four patients received BRAFi monotherapy for >30 days and switched to dabrafenib plus trametinib prior to progression. Of these 84 patients, 63 had known disease status at the time of switch, and 22 improved with the combination therapy. No new safety signals were identified, and dabrafenib plus trametinib was well tolerated. Dabrafenib plus trametinib showed substantial clinical activity in NPP patients with BRAF V600-mutated unresectable or metastatic melanoma. Analysis of treatment patterns demonstrated the effectiveness of the combination in patients with brain metastases and across lines of therapy with a well tolerated and manageable safety profile.

• MeSH
• compassionate use trials MeSH
• dospělí MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   genetika   MeSH
• oximy aplikace a dávkování   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   MeSH
• pyrimidinony aplikace a dávkování   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dospělí MeSH
• hepatitida C virologie   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   patologie   MeSH
• oximy aplikace a dávkování   MeSH
• poruchy spojené s užíváním amfetaminu rehabilitace   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   MeSH
• pyrimidinony aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• kazuistiky MeSH

Centrální antihypertenziva a antihypertenziva ovlivňující alfa‑receptory jsou v praxi využívaná mnohdy častěji, než by odpovídalo doporučeným postupům. V našich podmínkách lze mezi ně zařadit rilmenidin, moxonidin, urapidil, metyldopu, doxazosin a klonidin. Následující přehled shrnuje, proč jsou tyto látky řazeny mezi antihypertenziva 5. volby, jaké jsou jejich výhody, ale i limity. Zabývá se také specifickými typy hypertenze, kdy má užití centrálních antihypertenziv a antihypertenziv ovlivňující alfa‑receptory klinické opodstatnění.

Central-acting and alpha-1 adrenoreceptor blocking antihypertensive agents are used in praxis more frequently than cardiologic guidelines recommend. In our conditions, rilmenidine, moxonidine, urapidil, methyldopa, doxazosin, and clonidine can be included into this group of drugs. This review summarizes why these agents are ranked among fifth-line antihypertensive agents, what are their benefits, but also limits. We concern with specific types of hypertension where the usage of central-acting and alpha-1 adrenoreceptor blocking antihypertensive agents has clinical justification.

• MeSH
• antihypertenziva aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• doxazosin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• hypertenze * farmakoterapie   terapie   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• methyldopa aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• rilmenidin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Daunorubicin (DAUN) has served as an anticancer drug in chemotherapy regimens for decades and is still irreplaceable in treatment of acute leukemias. The therapeutic outcome of DAUN-based therapy is compromised by its cardiotoxicity and emergence of drug resistance. This phenomenon is often caused by pharmacokinetic mechanisms such as efflux of DAUN from cancer cells through ATP-binding cassette (ABC) transporters and its conversion to less cytostatic but more cardiotoxic daunorubicinol (DAUN-OL) by carbonyl reducing enzymes (CREs). Here we aimed to investigate, whether two cyclin-dependent kinase inhibitors, AZD5438 and R547, can interact with these pharmacokinetic mechanisms and reverse DAUN resistance. Using accumulation assays, we revealed AZD5438 as potent inhibitor of ABCC1 showing also weaker inhibitory effect to ABCB1 and ABCG2. Combination index analysis, however, shown that inhibition of ABCC1 does not significantly contribute to synergism between AZD5438 and DAUN in MDCKII-ABCC1 cells, suggesting predominant role of other mechanism. Using pure recombinant enzymes, we found both tested drugs to inhibit CREs with aldo-keto reductase 1C3 (AKR1C3). This interaction was further confirmed in transfected HCT-116 cells. Moreover, these cells were sensitized to DAUN by both compounds as Chou-Talalay combination index analysis showed synergism in AKR1C3 transfected HCT-116, but not in empty vector transfected control cell line. In conclusion, we propose AZD5438 and R547 as modulators of DAUN resistance that can prevent AKR1C3-mediated DAUN biotransformation to DAUN-OL. This interaction could be beneficially exploited to prevent failure of DAUN-based therapy as well as the undesirable cardiotoxic effect of DAUN-OL.

• MeSH
• ABC transportér z rodiny G, člen 2 metabolismus   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• daunomycin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• klonování DNA MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové proteiny metabolismus   MeSH
• nemoci srdce chemicky indukované   MeSH
• proliferace buněk MeSH
• proteiny spojené s mnohočetnou rezistencí k lékům metabolismus   MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• psi MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• regulace genové exprese enzymů účinky léků   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vazebná místa MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• psi MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• Lomexin,
• MeSH
• antifungální látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• aplikace intravaginální MeSH
• imidazoly aplikace a dávkování   farmakologie   kontraindikace   MeSH
• kandidóza vulvovaginální farmakoterapie   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• vulvovaginitida * farmakoterapie   mikrobiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH