Regulation of cellular iron homeostasis is crucial as both iron excess and deficiency cause hematological and neurodegenerative diseases. Here we show that mice lacking iron-regulatory protein 2 (Irp2), a regulator of cellular iron homeostasis, develop diabetes. Irp2 post-transcriptionally regulates the iron-uptake protein transferrin receptor 1 (TfR1) and the iron-storage protein ferritin, and dysregulation of these proteins due to Irp2 loss causes functional iron deficiency in β cells. This impairs Fe-S cluster biosynthesis, reducing the function of Cdkal1, an Fe-S cluster enzyme that catalyzes methylthiolation of t6A37 in tRNALysUUU to ms2t6A37. As a consequence, lysine codons in proinsulin are misread and proinsulin processing is impaired, reducing insulin content and secretion. Iron normalizes ms2t6A37 and proinsulin lysine incorporation, restoring insulin content and secretion in Irp2-/- β cells. These studies reveal a previously unidentified link between insulin processing and cellular iron deficiency that may have relevance to type 2 diabetes in humans.

• MeSH
• beta-buňky metabolismus   MeSH
• homeostáza MeSH
• inzulin metabolismus   MeSH
• inzulinom genetika   metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši knockoutované MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory slinivky břišní genetika   metabolismus   MeSH
• porucha glukózové tolerance genetika   MeSH
• proinsulin genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny obsahující železo a síru metabolismus   MeSH
• regulační protein železa 2 genetika   metabolismus   MeSH
• RNA transferová Lys genetika   metabolismus   MeSH
• signální dráha UPR genetika   MeSH
• tRNA-methyltransferasy genetika   metabolismus   MeSH
• železo metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Paraneoplastická hypoglykémia je relatívne vzácna. Najčastejšie je zapríčinená inzulinómom, nádorom z B-buniek pankreasu produkujúcich inzulín. Charakteristicky býva hypoglykémia nalačno s hyperinzulinémiou, ktorá sa objaví už počas 24 hod hladovania. Najsenzitívnejšou metódou lokalizácie inzulinómu je endoskopická ultrasonografia, perspektívnou metódou je scintigrafia pomocou značených analógov GLP1 a modifikácia pozitrónovej emisnej tomografie. Non-B-bunkové nádory sú veľké a pomaly rastúce mezenchýmové alebo epitelové nádory produkujúce nadmerné množstvá inzulínu podobného rastového faktora IGF2 (tzv. IGF2-ómy). Hypoglykémia nalačno sa v tomto prípade spája so zvýšenými hladinami celkového a voľného IGF2, ako aj tzv. big formy IGF2. Dôsledkom supresie bývajú znížené hladiny inzulínu, rastového hormónu a IGF1 a typicky sa zvyšuje pomer IGF2/IGF1. Na rozdiel od inzulinómu diagnóza non-B-bunkového nádoru väčšinou predchádza objaveniu sa hypoglykémie. Kľúčové slová: inzulín – inzulinóm – inzulínu podobný rastový faktor 2 (IGF2) – paraneoplastická hypoglykémia – non-B-bunkové nádory

Paraneoplastic hypoglycaemia is relatively rare. The most common cause is insulinoma, tumour from pancreatic beta cells with insulin production. Fasting glycaemia together with hyperinsulinaemia during 24 hours of fasting is characteristically present. Endoscopic ultrasonography is the most sensitive method for localization of insulinoma, scintigraphy with labelled GLP-1 analogs and modified positron emission tomography are new perspective methods. Non-beta-cells tumours are mesenchymal or epithelial tumours with huge size, slow growth and increased production of insulin like growth factor IGF-2 (IGF-2oma). Fasting hypoglycaemia in this case is associated with increased levels of total and free IGF-2 as well as big IGF-2 form. Due to suppression effect there are decreased levels of insulin, growth hormone and IGF-1 and ratio IGF-2/IGF-1 is typically increased. In opposite to insulinoma diagnosis of non-beta-cells tumour mostly precedes the occurrence of hypoglycaemia. Key words: insulin like growth factor-2 (IGF-2) – insulinoma – non-beta-cells tumours – paraneoplastic hypoglycaemia insulin

• Klíčová slova
• paraneoplastická hypoglykémie, non-B-buňkové nádory,
• MeSH
• adenom z ostrůvkových buněk * metabolismus   patofyziologie   MeSH
• diagnostické zobrazování metody   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• glukosa metabolismus   MeSH
• hyperinzulinismus etiologie   MeSH
• hypoglykemie * diagnóza   etiologie   MeSH
• insulinu podobný růstový faktor I analýza   MeSH
• insulinu podobný růstový faktor II analýza   fyziologie   sekrece   MeSH
• inzulin sekrece   MeSH
• inzulinom * diagnóza   metabolismus   patofyziologie   MeSH
• kachexie komplikace   metabolismus   MeSH
• krevní glukóza analýza   MeSH
• lidé MeSH
• nádory slinivky břišní * diagnóza   etiologie   patofyziologie   MeSH
• paraneoplastické syndromy * MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Non-B-bunkové nádory sú vzácnou príčinou hypoglykémie. Ide väčšinou o veľké a pomaly rastúce mezenchýmové alebo epitelové nádory produkujúce nadmerné množstvá inzulínu podobného rastového faktoru IGF2 (tzv. IGF2- ómy). Pri non-B-bunkových nádoroch býva prítomná hypoglykémia nalačno spojená so zvýšenými hladinami cel - kového a voľného IGF2, ako aj tzv. „big“ formy IGF2. Dôsledkom supresie bývajú znížené hladiny inzulínu, rasto - vého hormónu a IGF1 a typicky sa zvyšuje pomer IGF2/IGF1. Zvýšené hladiny IGF2 zapríčiňujú hypoglykémiu, ktorú v prípade veľmi veľkých nádorov potenciuje aj zvýšená utilizácia glukózy v nádore. Po úspešnej liečbe primárneho non-B-bunkového nádoru dochádza k vymiznutiu hypoglykémie.

Non-beta-cells tumours are rare cause of hypoglycaemia. There are usually characterized such mesenchymal or epithelial tumours with huge size, slow growth and increased production of insulin like growth factor IGF2 (IGF2- oma). In non-beta-cells tumours there is present fasting hypoglycaemia associated with increased levels of total and free IGF2 as well as big IGF2 form. Due to suppression effect there are decreased levels of insulin, growth hor - mone and IGF1 and ratio IGF2/IGF1 is typically increased. Hypoglycaemia is caused by increased IGF2 levels and in the case of very huge tumours also by increased glucose utilization in tumour tissue. Attacks of hypoglycaemia may be diminished after successful treatment of primary non-beta-cells tumour.

• MeSH
• gastrointestinální nádory * komplikace   metabolismus   patologie   MeSH
• glukokortikoidy terapeutické užití   MeSH
• hypoglykemie * epidemiologie   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• insulinu podobný růstový faktor I metabolismus   MeSH
• insulinu podobný růstový faktor II * metabolismus   účinky léků   MeSH
• inzulinom komplikace   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• biologické markery krev   metabolismus   MeSH
• C-peptid * izolace a purifikace   metabolismus   MeSH
• diabetes mellitus 1. typu diagnóza   enzymologie   metabolismus   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu diagnóza   enzymologie   metabolismus   MeSH
• diabetes mellitus * diagnóza   enzymologie   metabolismus   MeSH
• financování organizované MeSH
• inzulin * izolace a purifikace   metabolismus   MeSH
• inzulinom diagnóza   enzymologie   metabolismus   MeSH
• kardiovaskulární nemoci diagnóza   enzymologie   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• rizikové faktory MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Objective of this study was to characterize osmotically-induced insulin secretion in two tumor cell lines. We compared response of freshly isolated rat pancreatic islets and INS-1 and INS-1E tumor cell lines to high glucose, 30 % hypotonic medium and 20 % hypertonic medium. In Ca2+-containing medium glucose induced insulin release in all three cell types. Hypotonicity induced insulin secretion from islets and INS-1 cells but not from INS-1E cells, in which secretion was inhibited despite similar increase in cell volume in both cell types. GdCl3 (100 μmol/l) did not affect insulin response from INS-1E cells to hypotonic challenge. Hypertonic medium inhibited glucose-induced insulin secretion from islets but not from tumor cells. Noradrenaline (1 μmol/l) inhibited glucose-induced but not swelling-induced insulin secretion from INS-1 cells. Surprisingly, perifusion with Ca2+-depleted medium showed distinct secretory response of INS-1E cells to hypotonicity while that of INS-1 cells was partially inhibited. Functioning glucose-induced insulin secretion is not sufficient prerequisite for hypotonicity-induced response in INS- 1E cells suggesting that swelling-induced exocytosis is not essential step in the mechanism mediating glucose-induced insulin secretion. Both cell lines are resistant to inhibitory effect of hyperosmolarity on glucose-induced insulin secretion. Response of INS-1E cells to hypotonicity is inhibited by the presence of Ca2+ in medium.

• Klíčová slova
• Cell volume, Insulin secretion, Pancreatic islets, Tumor cell line, Ca2+ and exocytosis,
• MeSH
• exocytóza MeSH
• financování organizované MeSH
• gadolinium farmakologie   MeSH
• glukosa metabolismus   MeSH
• hypertonické roztoky MeSH
• hypotonické roztoky MeSH
• inzulin sekrece   MeSH
• inzulinom metabolismus   sekrece   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• Langerhansovy ostrůvky metabolismus   sekrece   účinky léků   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory slinivky břišní metabolismus   sekrece   MeSH
• noradrenalin metabolismus   MeSH
• osmotický tlak MeSH
• potkani Wistar MeSH
• vápník metabolismus   nedostatek   MeSH
• velikost buňky MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• diabetes mellitus metabolismus   terapie   MeSH
• hyperinzulinismus komplikace   metabolismus   MeSH
• hypoglykemie diagnóza   etiologie   komplikace   MeSH
• inzulinom komplikace   metabolismus   MeSH
• komplikace diabetu MeSH
• lidé MeSH
• nemoci jater komplikace   metabolismus   MeSH
• poruchy výživy komplikace   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH