PURPOSE: Indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL) remains largely incurable and often requires multiple lines of treatment after becoming refractory to standard therapies. Duvelisib was approved by the Food and Drug Administration for relapsed or refractory (RR) chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (SLL) and RR follicular lymphoma (FL) after two or more prior systemic therapies. On the basis of the activity of duvelisib, a first-in-class oral dual inhibitor of phosphoinositide 3-kinase-δ,-γ, in RR iNHL in a phase I study, the safety and efficacy of duvelisib monotherapy was evaluated in iNHL refractory to rituximab and either chemotherapy or radioimmunotherapy. PATIENTS AND METHODS: Eligible patients had measurable iNHL (FL, SLL, or marginal zone B-cell lymphoma) double refractory to rituximab (monotherapy or in combination) and to either chemotherapy or radioimmunotherapy. All were treated with duvelisib 25 mg orally twice daily in 28-day cycles until progression, unacceptable toxicity, or death. The primary end point was overall response rate (ORR) using the revised International Working Group criteria for malignant lymphoma. RESULTS: This open-label, global phase II trial enrolled 129 patients (median age, 65 years; median of three prior lines of therapy) with an ORR of 47.3% (SLL, 67.9%; FL, 42.2%; MZL, 38.9%). The estimated median duration of response was 10 months, and the estimated median progression-free survival was 9.5 months. The most frequent any-grade treatment-emergent adverse events (TEAEs) were diarrhea (48.8%), nausea (29.5%), neutropenia (28.7%), fatigue (27.9%), and cough (27.1%). Among the 88.4% of patients with at least one grade 3 or greater TEAE, the most common TEAEs were neutropenia (24.8%), diarrhea (14.7%), anemia (14.7%), and thrombocytopenia (11.6%). CONCLUSION: In the DYNAMO study, oral duvelisib monotherapy demonstrated clinically meaningful activity and a manageable safety profile in heavily pretreated, double-refractory iNHL, consistent with previous observations. Duvelisib may provide a new oral treatment option for this patient population of which many are elderly and in need of additional therapies.
- MeSH
- antiflogistika nesteroidní škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- aplikace orální MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- dospělí MeSH
- fosfatidylinositol-3-kinasy metabolismus MeSH
- inhibitory enzymů aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru MeSH
- nehodgkinský lymfom farmakoterapie patologie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- průjem chemicky indukované MeSH
- puriny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- rituximab aplikace a dávkování MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Adekvátní profylaxe a antiemetická terapie vedené dle aktuálních doporučených postupů musejí být nedílnou součástí stávající moderní onkologické terapie. Nevolnost a zvracení způsobené protinádorovou cytostatickou terapií (CINV – chemotherapy-induced nausea and vomiting) můžou výrazně ovlivňovat protinádorovou léčbu, mají vliv na její další průběh, včetně podání následných cyklů chemoterapie, a mají rovněž významný dopad na kvalitu života pacientů. NEPA je novější perorální fixní dávka kombinace netupitantu, vysoce selektivního antagonisty receptoru neurokininu 1 (NK1), a palonosetronu, farmakologicky a klinicky odlišného inhibitoru serotoninu typu 3 (5-HT3). Farmakodynamickým cílením na odlišná receptorová místa a rozdílné dráhy zapojené do regulace emeze ovlivňuje časnou i opožděnou fázi nauzey a zvracení. Současně se díky fixní kombinaci zvyšuje compliance pacienta, neboť se podává perorálně pouze v jedné denní dávce.
Adequate prophylaxis and antiemetic therapy conducted in accordance with current recommendations must be integral part of contemporary oncological therapy. Nausea and vomiting induced with cytostatic chemotherapy (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) may have significant effect on anticancer therapy, influence its further course including administration of subsequent chemotherapy cycles, and has also significant impact on patient quality of life.NEPA is a recent oral fixed-dose combination of netupi-tant, a highly selective neurokinin-1 (NK1) receptor antagonist, and palonosetron, a pharmacologically and clinically different serotonin type 3 (5-HT3) inhibitor.1 Pharmacody-namical targeting of different receptor sites and different pathways involved in emesis regulation influences both early and late phases of nausea and vomiting. At the same, thanks to the fixed combination, it increases patient com-pliance as it is administered orally in a single daily dose.
- Klíčová slova
- NEPA (palonsetron + netupitant),
- MeSH
- antagonisté neurokininových receptorů typu 1 aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- antiemetika * aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- aplikace orální MeSH
- chinuklidiny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- protinádorové látky škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- pyridiny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- zvracení farmakoterapie chemicky indukované MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
AIM: To investigate across multiple cycles the efficacy and safety of palonosetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients receiving highly or moderately emetogenic chemotherapy (HEC/MEC). PATIENTS & METHODS: Patients were randomly assigned to 10, 20 μg/kg palonosetron or 3 × 150 μg/kg ondansetron for up to four cycles of HEC/MEC. RESULTS: In all on-study chemotherapy cycles, complete response rates were higher in patients in the 20 μg/kg palonosetron group than the ondansetron group. Treatment-emergent adverse events were comparable between the palonosetron 20 μg/kg and ondansetron groups. CONCLUSION: Over four cycles of HEC/MEC, 20 μg/kg palonosetron was an efficacious and safe treatment for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients.
- MeSH
- antiemetika aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- chinuklidiny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dítě MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- nádory komplikace farmakoterapie MeSH
- nauzea farmakoterapie etiologie MeSH
- novorozenec MeSH
- ondansetron aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- předškolní dítě MeSH
- protinádorové látky škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- zvracení farmakoterapie etiologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- Klíčová slova
- Akynzeo,
- MeSH
- antiemetika aplikace a dávkování MeSH
- chinuklidiny aplikace a dávkování MeSH
- dexamethason aplikace a dávkování MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nauzea * farmakoterapie chemicky indukované MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie patologie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- pyridiny aplikace a dávkování MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- Klíčová slova
- Pixuvri (pixantron),
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- B-buněčný lymfom farmakoterapie MeSH
- deoxycytidin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru farmakoterapie MeSH
- nehodgkinský lymfom * farmakoterapie patologie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- klinická studie MeSH
Moderní antiemetická profylaxe přispěla k významnému snížení výskytu nevolnosti a zvracení po protinádorové chemoterapii, ale neodstranila tyto obtíže zcela. Patofyziologie těchto vedlejších účinků ukazuje na zcela odlišný mechanismus vzniku zvracení v akutní fázi a opožděné fázi po podání chemoterapie. Zatímco uvolnění serotoninu s aktivací specifických 5-HT3-receptorů je rozhodující při vzniku zvracení v době prvních 24 hodin po zahájení chemoterapie, v opožděné fázi hraje dominantní roli vazba substance P na NK1-receptory. Pro účinné zabránění vzniku zvracení po chemoterapii je nezbytná blokáda obou těchto signalizačních cest, kterou dnes umožňuje kombinace palonosetronu s netupitantem v jedné tabletě. Palonosetron je specifickým inhibitorem 5-HT3-receptorů druhé generace, zatímco netupitant je novým specifickým inhibitorem NK1-receptorů. Vzhledem k dlouhému poločasu eliminace obou složek je možno podat jednu dávku léku pro celý cyklus chemoterapie, a zajistit tak optimální spolupráci nemocného. První dostupná fixní kombinace netupitantu s palonosetronem může přispět ke zvýšenému účinku antiemetické profylaxe u nemocných s vysokým rizikem zvracení po chemoterapii.
Modern antiemetic prophylaxis has contributed to significant lowering of nausea and emesis after chemotherapy, but has not eliminated these side-effects fully. Pathophysiology of nausea and vomiting after chemotherapy shows completely different mechanisms of origin in acute and delayed phase. While the release of serotonin and activation of 5-HT 3 receptors are crucial in the period of the first 24 hours after beginning of chemotherapy, binding of substance P to NK 1 receptors plays a dominant role in the delayed phase. For the effective prevention of vomiting after chemotherapy blockage of both of these signalling pathways is necessary, currently enabled by the combination of palonosetron and netupitant in one tablet. Palonosetron is a specific 5-HT 3 receptor inhibitor of the 2 nd generation, while netupitant is a new specific inhibitor of NK 1 receptors. Owing to the long elimination half-life of both compounds it is possible to give one dose for the whole chemotherapy cycle and ensure optimal cooperation of the patient. The first available fixed combination of these two drugs can go far to the enhanced effect of antiemetic prophylaxis in patients with high risk of emesis after chemotherapy.
- Klíčová slova
- netupitant,
- MeSH
- adherence k farmakoterapii MeSH
- adjuvantní chemoterapie * škodlivé účinky MeSH
- agonisté serotoninových receptorů 5-HT3 * aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus terapeutické užití MeSH
- antagonisté neurokininových receptorů typu 1 * aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus terapeutické užití MeSH
- antagonisté serotoninu aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus terapeutické užití MeSH
- antiemetika terapeutické užití MeSH
- aplikace orální MeSH
- biologická dostupnost MeSH
- chinuklidiny aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- inhibitory cytochromu P450 CYP3A MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nauzea chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- palonosetron MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- pyridiny terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- tablety MeSH
- zvracení chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- hodnotící studie MeSH
UNLABELLED: We describe the rationale and design of the ongoing randomized, active-controlled, multicenter, Phase III study evaluating the efficacy of pixantrone and rituximab versus gemcitabine and rituximab in patients with diffuse large B-cell lymphoma or follicular grade 3 lymphoma, who are ineligible for high-dose chemotherapy and stem cell transplantation, and who failed front-line regimens containing rituximab. The administration schedule is pixantrone 50 mg/m(2) intravenously (iv.) or gemcitabine 1000 mg/m(2) iv. on days 1, 8 and 15, combined with rituximab 375 mg/m(2) iv. on day 1, up to six cycles. Pixantrone has a conditional European marketing approval for monotherapy in adults with multiple relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Our trial explores the efficacy of combining pixantrone with rituximab and completes postauthorization measures. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT01321541.
- MeSH
- deoxycytidin aplikace a dávkování škodlivé účinky analogy a deriváty MeSH
- dospělí MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru farmakoterapie MeSH
- nehodgkinský lymfom farmakoterapie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- rituximab aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- senioři MeSH
- výzkumný projekt MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
Nevolnost a zvracení po protinádorové chemoterapii je multifaktoriální proces, na němž se podílí několik nervových drah a receptorů, a proto není možno najít jediný lék, který by byl plně účinný. Prvních 24 hodin po zahájení chemoterapie jde především o působení serotoninu na receptorech 5HT3 a v dalších dnech o působení substance P na receptorech NK1. Palonosetron je specifickým inhibitorem receptorů 5HT3, patří již do druhé generace těchto inhibitorů, vyznačuje se prodlouženým působením a vysokou účinností především v akutní fázi. Netupitant je novým specifickým inhibitorem receptorů NK1, má dlouhý biologický poločas eliminace a působí proti odlišnému mechanismu zvracení v opožděné fázi. První dostupná fixní kombinace obou těchto látek (NEPA) v jedné tabletě přináší možnost ovlivnění obou hlavních signalizačních drah s výhodou synergního působení. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu eliminace obou složek je možno podat jednu dávku pro celý cyklus chemoterapie a zajistit tak optimální spolupráci nemocného. Fixní kombinace NEPA může přispět ke zvýšené účinnosti antiemetické profylaxe cestou snazšího dodržování dostupných standardních doporučení pro pacienty s emetogenní chemoterapií.
Pathogenesis of chemotherapy induced nausea and emesis is a multifactorial process involving several signaling pathways and receptors, so it is not expected to find an individual drug to be fully effective in prevention of these side effects. While serotonin signaling through 5HT3 receptors is crucial during the first 24 hours, substance P binding to NK1 receptors plays a role in the following days. Palonosetron is a specific 5HT3 receptor inhibitor of the 2nd generation with prolonged action that is highly effective in acute phase. Netupitant is a new specific inhibitor of NK1 receptors with a long elimination half life, which is effective against distinct mechanism of vomiting in delayed phase. The first available fixed combination of these two drugs (NEPA) in one tablet brings an opportunity to suppress both of these signaling pathways with the advantage of synergic effect. Owing to the long half life of both compounds, it is possible to give only one dose for the whole cycle of chemotherapy, thus ensuring the optimal compliance of the patient. Fixed combination of NEPA may increase the effect of antiemetic prophylaxis by making adherence to available guidelines easier in patients with emetogenic chemotherapy.
- Klíčová slova
- netupitant, nevolnost a zvracení indukované chemoterapií, inhibitory receptorů 5-HT3, inhibitory receptorů NK1,
- MeSH
- antagonisté serotoninových receptorů 5-HT3 MeSH
- antiemetika * aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- chinuklidiny aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- fixní kombinace léků * MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- nádory farmakoterapie MeSH
- nauzea chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- palonosetron MeSH
- protinádorové látky škodlivé účinky MeSH
- pyridiny aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- synergismus léků MeSH
- zvracení chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Metastatic pheochromocytoma continues to be an incurable disease, and treatment with conventional cytotoxic chemotherapy offers limited efficacy. In the present study, we evaluated a novel topoisomerase I inhibitor, LMP-400, as a potential treatment for this devastating disease. We found a high expression of topoisomerase I in human metastatic pheochromocytoma, providing a basis for the evaluation of a topoisomerase 1 inhibitor as a therapeutic strategy. LMP-400 inhibited the cell growth of established mouse pheochromocytoma cell lines and primary human tumor tissue cultures. In a study performed in athymic female mice, LMP-400 demonstrated a significant inhibitory effect on tumor growth with two drug administration regimens. Furthermore, low doses of LMP-400 decreased the protein levels of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1α), one of a family of factors studied as potential metastatic drivers in these tumors. The HIF-1α decrease resulted in changes in the mRNA levels of HIF-1 transcriptional targets. In vitro, LMP-400 showed an increase in the growth-inhibitory effects in combination with other chemotherapeutic drugs that are currently used for the treatment of pheochromocytoma. We conclude that LMP-400 has promising antitumor activity in preclinical models of metastatic pheochromocytoma and its use should be considered in future clinical trials.
- MeSH
- benzodioxoly aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- buňky PC12 MeSH
- DNA-topoisomerasy I metabolismus MeSH
- faktor 1 indukovatelný hypoxií - podjednotka alfa genetika metabolismus MeSH
- feochromocytom farmakoterapie enzymologie patologie MeSH
- hypoxie buňky MeSH
- inhibitory topoisomerasy I aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- isochinoliny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši nahé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorové buňky kultivované MeSH
- nádory jater farmakoterapie enzymologie sekundární MeSH
- nádory nadledvin farmakoterapie enzymologie patologie MeSH
- nádory plic farmakoterapie enzymologie sekundární MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- protinádorové látky farmakologie MeSH
- regulace genové exprese u nádorů účinky léků MeSH
- synergismus léků MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- western blotting MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Research Support, N.I.H., Intramural MeSH
