BACKGROUND: Treatment with cladribine tablets (CladT), an immune reconstitution therapy for relapsing multiple sclerosis (RMS), involves two short courses of treatment in Year 1 and Year 2. Most patients achieve sustained efficacy with CladT, but a small proportion may experience new disease activity (DA). Following completion of the indicated dose, physicians may have questions relating to the long-term management of these patients. Since the EU approval of CladT over 5 years ago, real-world evidence (RWE) is increasing and may provide some insights and guidance for clinical practice. We describe a systematic literature review (SLR) of RWE and provide expert opinions relating to six questions regarding the long-term use of CladT. METHODS: Pertinent clinical questions were developed by a steering committee (SC) of 14 international multiple sclerosis (MS) experts regarding breakthrough DA in Year 1, new DA after 2 years or more of treatment, long-term management of stable patients, and whether additional courses of CladT may be required or safe. An SLR was performed in EMBASE and PubMed using the population, intervention, comparators, outcomes, study design (PICOS) framework to identify relevant studies within the last 15 years. Searches of key congress proceedings for the last 2-3 years were also performed. Following review of the results and RWE, the SC drafted and agreed on expert opinion statements for each question. RESULTS: A total of 35 publications reporting RWE for CladT were included in this review. In the real world, breakthrough DA in Year 1 is of low incidence (1.1-21.9%) but can occur, particularly in patients switching from anti-lymphocyte trafficking agents. In most patients, this DA did not lead to treatment discontinuation. Reported rates of DA after the full therapeutic effect of CladT has been achieved (end of Year 2, 3 or 4) range from 12.0 to 18.7% in the few studies identified. No RWE was identified to support management decisions for stable patients in Year 5 or later. Views among the group were also diverse on this question and voting on expert opinion statements was required. Only two studies reported the administration of additional courses of CladT, but detailed safety outcomes were not provided. CONCLUSIONS: RWE for the long-term use of CladT in the treatment of RMS is increasing, however, gaps in knowledge remain. Where possible, the RWE identified through the SLR informed expert statements, but, where RWE is still lacking, these were based solely on experiences and opinion, providing some guidance on topics and questions that occur in daily clinical practice. More real-world studies with longer-term follow-up periods are needed and highly anticipated.
Orální kandidózy představují u imunodeficientních pacientů obtížně léčitelnou komplikaci s častými recidivami. Mukoadhezivní orální tablety s prodlouženým uvolňováním lokálně působícího antimykotika, např. ciclopiroxolaminu, by mohly přispět k jejich farmakoterapii. Pro efektivní terapii je nutné stanovit koncentraci léčiva, která musí být v ústní dutině zachována, tj. zjistit obsah v lékové formě a rychlost uvolňování léčivé látky z ní. Práce se v teoretické části zabývá základní charakteristikou kvasinek rodu Candida a jimi vyvolávanými orálními kandidózami, možnostmi použití standardizovaných metod k jejich průkazu a stanovení citlivosti na antimykotika. Experimentální část se zaměřuje na průkaz, identifikaci a kvantifikaci zastoupení druhu Candidy u 536 pacientů pomocí kultivace na chromogenním agaru. U izolovaných i referenčních kmenů kvasinek byla mikrodiluční a diskovou difuzní metodou hodnocena citlivost na ciclopiroxolamin. Ze zjištěných měření vyplynulo, že 65,96 % kandidových infekcí způsobuje kvasinka druhu Candida albicans, zatímco ostatní testované druhy se na vzniku tohoto onemocnění podílejí minoritní částí (C. tropicalis 12,76 %, C. glabrata 10,64 %, C. parapsilosis 10,64 %). Mikrodiluční metodou byla stanovena minimální inhibiční koncentrace pro referenční kmeny kandid na 2 µg/ml ciclopiroxolaminu u druhu Candida glabrata, na 1 µg/ml u Candida albicans a Candida tropicalis a 0,5 µg/ml u Candida parapsilosis. Teoretický obsah ciclopiroxolaminu v tabletě zajišťující překročení MIC pro testované druhy Candid po dobu 8–10 hodin by se při uvážení všech ovlivňujících faktorů měl pohybovat v rozmezí 25–50 mg s rychlostí uvolňování minimálně 0,24 mg/hodin.
Oral candidosis represents a difficult and often recidivating complication in immunodeficient patients. Oral mucoadhesive tablets with prolonged release of a locally acting antifungal drug, e.g. ciclopiroxolamine, could contribute to their pharmacotherapy. For efficient therapy, the drug concentration present in oral cavity has to be determined, i.e. the drug content in the dosage form and its release have to be formed. The Theoretical Part of this paper aims to describe the basic characteristics of Candida yeasts and their induction of oral candidosis, to the possibilities of using standardized methods for detecting and determining their susceptibility to antifungal agents. The Experimental Part is focused on the establishment, identification and quantification of Candida species represented in 536 patients by cultivation on chromogenic agar. The microdilution and disc diffusion methods have been used for assessing the susceptibility of isolated and reference strains of yeasts to the antifungal drug – ciclopiroxolamine. The obtained results showed that 65.96% of candidosis are caused by Candida albicans, however the other tested species of Candida involve the disease only in minor part (C. tropicalis 12.76%, C. glabrata 10.64%, C. parapsilosis 10.64%). The microdilution method established the minimum inhibitory concentration for the reference strains of Candida to 2 µg/ml of ciclopiroxolamine for Candida glabrata, 1 µg/ml for Candida albicans and Candida tropicalis, and 0.5 µg/ml for Candida parapsilosis. Theoretical ciclopiroxolamine content in a tablet providing exceeding MIC for the tested species of Candida for 8–10 hours should lie, when considering all influencing factors, in the range of 25–50 mg with a release rate of 0.24 mg per hour at the minimum.
- Klíčová slova
- orální kandidózy, mikrobiologický průkaz, stanovení citlivosti mutagenu,
- MeSH
- Candida účinky léků MeSH
- fungální léková rezistence účinky léků MeSH
- léky s prodlouženým účinkem farmakokinetika farmakologie MeSH
- mikrobiální testy citlivosti metody MeSH
- orální kandidóza farmakoterapie MeSH
- pyridony aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- tablety farmakokinetika farmakologie MeSH
Lékové formy s řízeným uvolňováním a účinkem léčiva se stále častěji objevují v současné farmakoterapii. Důvodem jsou jejich četné výhody ve srovnání s formami klasickými, např. snížená frekvence dávkování léku, redukce výkyvů plazmatické hladiny léčiva, menší výskyt nežádoucích účinků a s tím související zlepšená compliance pacienta. Protože perorální aplikace představuje nejčastější cestu podání, byly první lékové formy s prodlouženým a později také řízeným uvolňováním léčivé látky určeny pro perorální užití. Článek naznačuje možnosti řízeného uvolňování léčiv, představuje nejčastější perorální lékové formy umožňující prodloužený a zpožděný účinek a uvádí příklady léčivých přípravků dostupných pro naši terapeutickou praxi. Klíčová slova:
Při formulaci tablet je potřebné vycházet z viskoelastických parametrů použitých pomocných látek. Na jejich plasticitu a elasticitu má vliv typ vazeb formulujících se během lisovacího procesu. V této práci jsou hodnoceny viskoelastické vlastnosti vybraných plniv, určených pro přímé lisování tablet. Stanovení byly podrobeny prášková celulosa Vitacel A 300, mikrokrystalické celulosy Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 200, Avicel PH 301 a Ceolus KG 802. Elasticita plniv byla hodnocena pomocí Youngova modulu pružnosti a diferenční elastické potenciální energie. Plasticita byla hodnocena pomocí relaxace napětí za použití trojexponenciální rovnice podle Maxwellova modelu. Tato metoda byla doplněna o nový originální parametr označený jako celková plasticita PT. V práci byl sledován vliv velikosti částic plniv, hustoty, obsahu vlhkosti a molekulové hmotnosti na elasticitu a plasticitu celulos. Z výsledků práce vyplynulo, že velikost částic celulos neměla vliv na elasticitu a plasticitu plniv. Se vzrůstem hustoty celulos se elasticita zvyšovala a současně plasticita snižovala. Na uvedené viskoelastické parametry měl vliv obsah vlhkosti v plnivech. Se vzrůstem množství vlhkosti v plnivech se elasticita snižovala a plasticita zvyšovala. Se zvyšováním molekulové hmotnosti celulosy se elasticita snižovala a plasticita zvyšovala.
In tablet formulation it is necessary to start from viscoelastic parameters of the excipients employed. Plasticity and elasticity of excipients are influenced by the type of bonds which are being formed in the course of the compaction process. The present paper evaluates the viscoelastic properties of selected fillers intended for direct compaction of tablets. The determinations included cellulose powder, microcrystalline celluloses Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 200, Avicel PH 301, and Ceolus KG 802. Elasticity of the excipients was evaluated by means of Young’s modulus of elasticity and differential elastic potential energy. Plasticity was evaluated by means of the stress relaxation test using the three-exponential equation following Maxwell’s model. The method was supplemented with a novel original parameter, total plasticity PT. The study examined the effect of particle size of fillers, density, moisture content, and molecular weight on elasticity and plasticity of celluloses. The results of the paper revealed that particle size of celluloses did not influence elasticity and plasticity of excipients. With increasing density of celluloses, elasticity was increased and at the same time plasticity was decreased. The above-mentioned viscoelastic parameters were influenced by the content of moisture in fillers. With increasing amount of moisture in fillers, elasticity was decreased and plasticity increased. With increasing molecular weight of cellulose, elasticity was decreased and plasticity increased.
- MeSH
- celulosa farmakologie terapeutické užití MeSH
- farmaceutická technologie metody MeSH
- farmaceutické pomocné látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- farmaceutický průmysl MeSH
- financování organizované MeSH
- léčivé přípravky MeSH
- lidé MeSH
- pružnost MeSH
- tablety farmakologie MeSH
- teoretické modely MeSH
- viskozita MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Mukoadheze je interakce, při které dochází k přilnutí dvou povrchů, z nichž jedním je mukózní membrána. Tento jev je možné ve farmacii využít pro lokální zvýšení koncentrace uvolněného léčiva, prodloužení uvolňování léčiva nebo pro usnadnění transportu léčiv typu proteinů či oligonukleotidů do systémové cirkulace. Mukoadhezivní látky jsou obvykle hydrofilní makromolekuly s velkým množstvím funkčních skupin, které mohou vytvářet vodíkové vazby. Mukoadhezivní vazba se vytváří ve dvou stupních. Nejdříve dochází ke kontaktu povrchů a jejich zvlhčení, poté se vytváří a stabilizuje adhezivní interakce. Adhezivní vazba je odbourána rozpadem lékové formy její nadměrnou hydratací nebo obměnou slizu, případně celého povrchu sliznice. Stále se vyvíjí nové mukoadhezivní materiály s optimálními vlastnostmi, které by rozšířily využití této technologie.
V práci je hodnocen rozdíl mezi vlastnostmi tablet ze dvou směsných suchých pojiv na bázi ?- laktosy monohydrátu a celulosy, a to MicroceLacu®100 a Cellactosy®80. Látky se liší typem obsažené celulosy, v MicroceLacu®100 je 25 % mikrokrystalické celulosy, v Cellactose®80 25 % práškové celulosy. Studovanými vlastnostmi tablet byla pevnost a doba rozpadu v závislosti na lisovací síle, přídavku dvojí koncentrace mazadla stearylfumarátu sodného (Pruvu) a 50 % přídavku účinných látek kyseliny askorbové a kyseliny acetylsalicylové. Při jedné lisovací síle se porovnával také vliv Pruvu a stearanu hořečnatého na uvedené vlastnosti. Při lisovacích silách 6 a 8 kN byla pevnost tablet z čisté Cellactosy®80 nižší než z MicroceLacu®100 bez i s mazadlem. Citlivost suchých pojiv na přídavek mazadla závisela na lisovací síle. Pruv snižoval pevnost tablet méně než stearan hořečnatý. Tablety z Cellactosy®80 měly delší dobu rozpadu než z MicroceLacu®100, vyjma tablet s 0,4 % Pruvu při lisovací síle 6 kN. Doba rozpadu byla prodloužena stearylfumarátem sodným a rostla s lisovací silou a to mnohem výrazněji v případě Cellactosy®80. V přítomnosti kyseliny askorbové se pevnost tablet snížila v případě obou suchých pojiv, ale vyšší byla s MicroceLacem®100, doba rozpadu byla velmi krátká a nezávislá na typu použitého suchého pojiva. V případě kyseliny acetylsalicylové byla pevnost tablet vyšší s menším vlivem typu suchého pojiva, doba rozpadu byla delší a především v případě Cellactosy ®80 rostla s rostoucí koncentrací Pruvu.
The paper evaluates the differences between the properties of tablets from two coprocessed dry binders based on ?-lactose monohydrate and cellulose, MicroceLac®100 and Cellactose®80. The substances differ in the type of contained cellulose; MicroceLac®100 contains 25% of microcrystalline cellulose, Cellactose®80, 25% of powdered cellulose. The properties under study included the tensile strength and disintegration time in dependence on compression force, addition of two concentrations of the lubricant sodium stearylfumarate (Pruv) and a 50% addition of the active ingredients ascorbic acid and acetylsalicylic acid. Using one of the compression forces, the effect of Pruv and magnesium stearate on the above-mentioned properties were compared. In the compression forces of 6 and 8 kN the strength of the compacts from pure Cellactose®80 was lower than that of those from MicroceLac®100 both without and with the lubricant. The lubricant sensitivity of dry binders depended on compression force. Pruv decreased the strength of compacts less than magnesium stearate. The tablets from Cellactose®80 possessed a longer disintegration time than those from MicroceLac®100, excepting the tableting materials containing 0.4 Pruv with a compression force of 6 kN. Disintegration time was prolonged with the use of sodium stearylfumarate and it was increased with compression force much more markedly in the case of Cellactose®80. In the presence of ascorbic acid, the strength of tablets was decreased in the case of both dry binders, but it was higher with MicroceLac100, disintegration time was very short and independent of the type of the dry binder. In the case of acetylsalicylic acid, the strength of tablets was higher with a lesser influence of the type of the dry binder, and disintegration time was longer and especially in the case of Cellactose®80 increased with increasing concentration of Pruv.
V práci je studována pevnost a doba rozpadu výlisků ze směsí dvou typů Tablettos, Tablettosy 70 a Tablettosy 100 s mikrokrystalickou celulosou představovanou Vivapurem 102. Směsi suchých pojiv byly připraveny v poměrech 3:1, 1:1 a 1:3. Dále byl zjišťován vliv dvojí koncentrace mazadla stearanu hořečnatého na pevnost a dobu rozpadu výlisků. Pevnost tablet rostla s vyšším zastoupením mikrokrystalické celulosy ve směsi, klesala s vyšší koncentrací stearanu. Výlisky ze směsí s Tablettosou 100 vykazovaly vyšší pevnost. Doba rozpadu byla nejvyšší u výlisků s největším procentem mikrokrystalické celulosy, delší byla v případě směsí s Tablettosou 100. Stearan dobu rozpadu negativně neovlivnil. U směsí Tablettos s Vivapurem 102 v poměru 1:1 byl testován vliv modelové účinné látky kyseliny acetylsalicylové na uvedené vlastnosti tablet. Kyselina acetylsalicylová způsobila další pokles pevnosti výlisků a zkrátila dobu rozpadu, a to více v případě směsí s Tablettosou 100.
The paper examines the strength and disintegration time of compacts from the mixtures of two types of Tablettosas, Tablettosa 70 and Tablettosa 100 with microcrystalline cellulose represented by Vivapur 102. The mixtures of dry binders were prepared in the ratios of 3:1, 1:1, and 1:3. The effect of two concentrations of the lubricant magnesium stearate on the strength and disintegration time of compacts was also examined. Tablet strength increased with higher representation of microcrystalline cellulose in the mixture, and decreased with higher stearate concentration. The compacts from the mixtures with Tablettosa 100 showed higher strength. Disintegration time was highest in the compacts with the largest percentage of microcrystalline cellulose, and longer in the case of the mixtures with Tablettosa 100. Stearate did not exert a negative effect on disintegration time. In the mixtures of Tablettosas with Vivapur 102 in a ratio of 1:1, the effect of the model active ingredient acetylsalicylic acid on the above-mentioned properties of tablets was tested. acetylsalicylic acid produced a further decrease in the strength of compacts and shortened the disintegration time, in more instances in the cased of the mixtures with Tablettosa 100.
V práci je studována pevnost a doba rozpadu výlisků z přímo lisovatelného škrobu Starch 1500 a jeho směsí s přímo lisovatelnou laktosou Pharmatosou DCL 15 v různém poměrném zastoupení v závislosti na přídavku mazadla stearanu hořečnatého a modelové účinné látky kyseliny askorbové. Studovaná suchá pojiva se liší mechanizmem lisování, a tedy i citlivostí na přídavek mazadla, která se projevuje snížením pevnosti výlisků, dále také mechanizmem rozpadu výlisků. Studované směsi látek byly v poměrném zastoupení 1:3, 1:1 a 3:1. Použitá koncentrace mazadla stearanu hořečnatého byla 0,4 %, kyseliny askorbové 50 %. Práce potvrdila a kvantitativně zhodnotila citlivost přímo lisovatelného škrobu na přídavek stearanu hořečnatého. Vyšší podíl přímo lisovatelné laktosy ve směsi snižoval citlivost tabletoviny na přídavek mazadla a zkracoval dobu rozpadu. Přítomnost stearanu dobu rozpadu negativně neovlivnila s výjimkou směsi Starch 1500 a Pharmatosa DCL 15 1:3. Přídavek modelové účinné látky kyseliny askorbové snížil pevnost výlisků a zkrátil dobu rozpadu v případě všech testovaných tabletovin.
The paper studies the strength and disintegration time of compacts made from directly compressible Starch 1500 and its mixtures with directly compressible lactose Pharmatosa DCL 15 in different relative proportions in dependence on the added lubricant magnesium stearate and the model active ingredient ascorbic acid. The dry binders under study differ in their mechanisms of compression and thus in their sensitivity to the addition of the lubricant, which is manifested in decreased strengths of the compacts as well as the mechanism of disintegration of the compacts. The mixtures of substances under study were in the relative representations of 1:3, 1:1 and 3:1. The employed concentration of the lubricant magnesium stearate was 0.4%, that of ascorbic acid, 50%. The study has confirmed and quantitatively evaluated the sensitivity of directly compressible starch to the addition of magnesium stearate. A higher share of directly compressible lactose in the mixture decreased the sensitivity of tableting material to the addition of the lubricant and shortened disintegration time. The presence of stearate did not negatively influence disintegration time, with an exception of the mixture of Starch 1500 and Pharmatosa DCL 15 1:3. An addition of the model active ingredient ascorbic acid decreased the strength of the compacts and shortened the disintegration time in all tableting materials tested.
- MeSH
- farmaceutická technologie metody normy přístrojové vybavení MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- kyselina askorbová farmakologie MeSH
- laktosa farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- pevnost v tahu MeSH
- škrob farmakologie MeSH
- stearany farmakologie MeSH
- tablety farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
