BACKGROUND: Fingolimod is a first-in-class, orally administered drug indicated for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. It acts as an immunomodulator, is classified as a "disease-modifying therapy", and its main mechanism of action is the modulation of sphingosine-1-phosphate receptors. In this prospective pilot study, whole blood concentrations of fingolimod and fingolimod phosphate obtained during routine health care were measured. In this study, we aimed to determine whether therapeutic monitoring of fingolimod and fingolimod phosphate concentrations can help personalise pharmacotherapy for patients with multiple sclerosis. METHOD: The study group consisted of 73 patients treated with oral fingolimod (0.5 mg) once daily. Blood samples were collected between July 2021 and January 2022. The whole blood concentrations of fingolimod and fingolimod phosphate were analysed using ultra-high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. The relationship between the measured concentrations and the absolute peripheral blood lymphocyte count was evaluated. RESULTS: Fingolimod concentrations ranged from 0.61 to 6.21 μg/L, and fingolimod phosphate concentrations from 0.48 to 4.28 μg/L. Significantly higher concentrations of the active metabolite, fingolimod phosphate, and a significantly higher fingolimod phosphate/fingolimod concentration ratio were observed in women. The sum of fingolimod and fingolimod phosphate concentrations was significantly higher in the subgroup of patients with a lower absolute peripheral blood lymphocyte count. CONCLUSION: Although all patients were treated with the same dose of fingolimod (0.5 mg orally daily), a 10-fold difference was observed in the achieved whole blood concentrations of fingolimod and fingolimod phosphate. This wide inter-individual variability may lead to potential toxicity or suboptimal concentrations, with the risk of further deterioration in the clinical condition of patients with multiple sclerosis. Therefore, fingolimod is a suitable candidate for therapeutic drug monitoring, including monitoring patient adherence to treatment.
- MeSH
- dospělí MeSH
- fingolimod hydrochlorid * krev aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- imunosupresiva * krev aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- monitorování léčiv metody MeSH
- pilotní projekty MeSH
- prospektivní studie MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza farmakoterapie krev MeSH
- roztroušená skleróza farmakoterapie krev MeSH
- tandemová hmotnostní spektrometrie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
The use of nanoparticles as a delivery system for a specific antigen could solve many limitations of mucosal vaccine applications, such as low immunogenicity, or antigen protection and stabilization. In this study, we tested the ability of nasally administered chitosan nanoparticles loaded with glycoprotein B of murine cytomegalovirus to induce an immune response in an animal model. The choice of chitosan nanoparticle type was made by in vitro evaluation of sorption efficiency and antigen release. Three types of chitosan nanoparticles were prepared: crosslinked with tripolyphosphate, coated with hyaluronic acid, and in complex with polycaprolactone. The hydrodynamic size of the nanoparticles by dynamic light scattering, zeta potential, Fourier transform infrared spectroscopy, scanning electron microscopy, stability, loading efficiency, and release kinetics with ovalbumin were evaluated. Balb/c mice were immunized intranasally using the three-dose protocol with nanoparticles, gB, and adjuvants Poly(I:C) and CpG ODN. Subsequently, the humoral and cell-mediated antigen-specific immune response was determined. On the basis of the properties of the tested nanoparticles, the cross-linked nanoparticles were considered optimal for further investigation. The results show that nanoparticles with Poly(I:C) and with gB alone raised IgG antibody levels above the negative control. In the case of mucosal IgA, only gB alone weakly induced the production of IgA antibodies compared to saline-immunized mice. The number of activated cells increased slightly in mice immunized with nanoparticles and gB compared to those immunized with gB alone or to negative control. The results demonstrated that chitosan nanoparticles could have potential in the development of mucosal vaccines.
- MeSH
- adjuvancia imunologická MeSH
- aplikace intranazální MeSH
- chitosan * chemie MeSH
- glykoproteiny MeSH
- imunizace MeSH
- imunoglobulin A MeSH
- Muromegalovirus * MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- myši MeSH
- nanočástice * chemie MeSH
- slizniční imunita MeSH
- vakcíny * MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Mikrobiota osídlující různé tělní oddíly poskytuje za fyziologických podmínek člověku komplexní podporu, která se výrazně podílí na jeho zdraví. Je proto přirozené, že k rozvoji mikrobioty dochází již ve velmi časných fázích ontogenetického vývoje. Přes kontroverznost tvrzení máme jasné důkazy přítomnosti bakterií ve fetálních tkáních ve druhém trimestru intrauterinního vývoje s prokázanou imunitní reakcí plodu na ně. Podstatným pozitivním podnětem pro rozvoj mikrobioty je porod per vaginam a kojení. Tím matka předá kojenci selektivní vzorce své mikrobioty. Prebiotika mateřského mléka stimulují rozvoj mikrobioty trávicí trubice, jejichž definitivní vzor je ovlivněn časově optimálním zařazením pevné stravy. V časném postnatálním období dochází vysoce regulovaně k osídlení ústní dutiny, kůže a dýchacího systému. Dysbiotické osídlovací vzory získané v časném dětství mají nezvratné negativní dopady na zdraví člověka po celý další ontogenetický vývoj.
Microbiota occupying different body compartments under physiological circumstances provides the complex support participating substantially on human health. It is therefore natural that the expansion of microbiota takes place very early during ontogenetic development. Despite some controversy, there is substantial evidence of the presence of bacteria in the tissue of midterm fetuses, with documented immune response to these bacterial stimuli. The optimal stimulus for the development of body microbiota is vaginal birth and breast‐feeding. Selective maternal microbial patterns are transferred to the newborn this way. Mother milk is enriched with prebiotic oligosaccharides, which are essential for the stimulation of gut microbiota of a toddler. The final shape of gut microbiota in a breast‐fed kid very much depends on the optimal timing of solid food introduction. Highly regulated gradual development of oral cavity, respiratory tract and skin microbiota is seen early in the postnatal period. Abnormal dysbiotic microbial patterns gained early in childhood may exert and irreversible negative influence on further ontogenetic development.
Diagnostika jaterních chorob sestává ze dvou kroků: určení příčiny jaterního poškození a stanovení jeho pokročilosti, čímž se myslí zejména vyloučení přítomnosti pokročilé jaterní fibrózy. Pro tyto účely nelze využít jednotlivé rutinní laboratorní parametry ani běžnou abdominální sonografii, která uspokojivou senzitivitu vykazuje až u velmi pokročilých strukturálních změn jater při cirhóze. Zlatým standardem v diagnostice jaterní fibrózy je v současné době hodnocení tuhosti jaterní tkáně pomocí jaterní elastografie. Její dostupnost je však v běžné praxi omezená, a proto tato metoda není vhodná ke screeningu rozsáhlých skupin pacientů, kteří jsou v riziku rozvoje či přítomnosti jaterní fibrózy (diabetici, pacienti s obezitou, metabolickým syndromem, nadměrnou konzumací alkoholu apod.). Z tohoto důvodu jsou do rutinní praxe zaváděny tzv. neinvazivní skórovací indexy využívající kombinaci většinou běžně dostupných klinických dat a laboratorních parametrů. Pravděpodobně nejvíce využívaným je index FIB‐4, jehož použití v rutinní praxi doporučují téměř všechny odborné organizace. Jeho stanovení je rychlé, nepřináší zvýšené náklady (kalkuluje se z rutinně dostupných dat: věk, hodnoty AST, ALT, trombocyty) a dokáže s uspokojivou přesností primárně vyloučit přítomnost pokročilé jaterní choroby. Jeho hlavní nevýhodou je relativně vyšší podíl falešně pozitivních výsledků, o čemž mj. pojednává také následující text.
Evaluation of liver disease consists of two steps in general: finding out why the liver is damaged and establishing the severity of its damage, especially ruling out an advanced liver cirrhosis. Neither routine laboratory parameters, nor a common abdominal utrasonography (achieving an acceptable sensitivity for very advanced structural cirrhotic changes only) are useful in this context. Liver elastography, quantifying the liver stiffness, represents a current gold standard in the evaluation of liver cirrhosis. Its availability, however, is limited in everyday clinical practice, making it unsuitable for screening of large patient groups at risk of this condition (diabetics, obese patients, metabolic syndrome sufferers, excessive alcohol users etc.). Thus, so called non‐invasive scoring systems are being introduced in clinical practice, using combinations of easily available clinical data and laboratory parameters. FIB‐4 is probably the most popular one, being recommended by virtually all expert organizations. The calculation of FIB‐4 is fast, cheap (using routine information such as age, AST and ALT levels, thrombocyte count) and capable of excluding an advanced liver disease with reasonable accuracy. Its main drawback consists of relatively high percentage of false positive results – a problem discussed in detail below.
