V letech 2008-2020 jsme léčili celkem 3 pacienty s Erdheimovou-Chesterovou chorobou (ECD) kombinací kladribinu a cyklofosfamidu anebo kladribinem v monoterapii. Medián počtu podaných cyklů byl 7 (rozmezí 6-8). Efekt léčby byl hodnocen pomocí FDG-PET/CT zobrazení a klinických příznaků. Ve dvou případech vedla tato léčba k remisi. V jednom případě nebylo léčebné odpovědi kladribinem a cyklofosfamidem dosaženo. Léčebná odpověď na uvedenou léčbu trvá v jednom případě 11 let, ve druhém případě nelze délku léčebné odpovědi hodnotit pro krátký čas od ukončení léčby. V jednom případě, kdy se efekt kladribinu a cyklofosfamidu nedostavil, se podařilo nemocného již roky stabilizovat podáváním kineretu. Léčba byla dobře tolerována bez jakékoliv toxicity stupně II a vyšší. Naše zkušenosti potvrzují účinnost kladribinu a cyklofosfamidu u této choroby.

Three adult patients with confirmed Erdheim-Chester disease (ECD) are followed at our department. Cladribine in monotherapy or in combination with cyclophosphamide were used for first line therapy. The median number of cycles of cladribine or cladribine and cyclophosphamide was 7 (range 6-8). In two cases complete response was achieved, in one case this therapy achieved no response. The duration of response is in one case 11 years, in second case the follow up is too short for evaluation of response duration. In case of no-response to cladribine and cyclophosphamide stabilisation of disease was achieved with anakinra. The tolerance was good without any toxicity grade II and higher. Cladribin and cyclophosphamide is one option for treatment of Erdheim-Chester disease.

• MeSH
• antagonista receptoru pro interleukin 1 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• Erdheimova-Chesterova nemoc * diagnóza   terapie   MeSH
• kladribin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• PET/CT metody   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Východiska: Účinnost kladribinu závisí na poměru aktivačního enzymu (deoxycytidinkinázy) a deaktivačního enzymu (5-nukleotidázy). Tento poměr je vysoký nejen v klidových lymfocytech, ale také v Langerhansových buňkách a v některých dalších histiocytárních buňkách. Proto má kladribin vysokou účinnost u pacientů s histiocytózou z Langerhansových buněk (LCH). V roce 2003 byla zveřejněna první zpráva o vynikajících výsledcích aplikace kladribinu v první léčebné linii u pacientů s multisystémovou či multifokální formou LCH. Proto na našem pracovišti používáme kladribin nejen pro dospělé nemocné s relabující formou LCH, ale také v rámci léčby první linie multifokální a multisystémové formy LCH. Soubor pacientů a metody: Od roku 2001 jsme léčili kladribinem celkem 10 dospělých (9 mužů a 1 žena). Medián věku stanovení diagnózy je 31,5 (5–45) roku. Choroba měla u 8 pacientů formu multiorgánového postižení a u 2 pacientů formu multifokální kostní formy s agresivním průběhem. Kladribin jsme podávali v dávce 5 mg/m2/den s.c. 5 dní po sobě ve 28denních intervalech. V případě nedostatečné účinnosti jsme u dvou nemocných po třetím cyklu kladribinu v monoterapii přešli na kombinovanou léčbu kladribin 5 mg/m2/den, cyklofosfamid 150 mg/m2/den a dexametazon 20 mg/den, vše 1. až 5. den. Maximálně jsme plánovali 6 cyklů. Výsledky: Medián podaných cyklů kladribinu byl 5 (4–6). Celkem 10 pacientů ukončilo léčbu a z nich 9 (90 %) je v kompletní remisi s mediánem sledování 26 měsíců (16–94). Pouze u jednoho pacienta byla léčba neúspěšná – nemoc progredovala do 60 dnů od ukončení léčby a vyžadovala další léčbu (CHOEP, vysokodávkovanou chemoterapii BEAM s autologní transplantací, následně léčbu revlimidem a alogenní transplantaci). Léčebnou odpověď – vymizení infiltrátu v infundibulu hypofýzy – jsme pozorovali u 2 pacientů s ložiskem LCH v infundibulu hypofýzy. Závěr: Kladribin je vhodným lékem pro multiorgánové a multifokální formy LCH. V našem kolektivu deseti hodnocených nemocných dosáhla léčba kladribinem 90 % dlouhodobých kompletních remisí. Tři pacienti měli postižení CNS a u všech třech bylo dosaženo léčebné odpovědi.

Background: The effectiveness of cladribine depends on the ratio of activating (deoxycytidine kinase) and inactivating (5-nucleotidase) enzymes. Not only is this ratio high in resting lymphocytes but also in Langerhans cells as well in some other histiocytic cells. Therefore, cladribine shows high effectiveness in patients with Langerhans cell histiocytosis (LCH). In 2003, the first report on excellent results with cladribine in first line treatment of patients with multisystem or multifocal LCH was published. That is why we use cladribine for adult patients with relapsing form of LCH and also for first line treatment of multifocal and multisystem LCH at our department. Patients and Methods: Since 2001, we have treated altogether 10 adults (9 male and 1 female) with cladribine. The median age at diagnosis was 31.5 years (range: 5–45). The multiorgan form of the disease was present in 8 patients, and 2 patients had the multifocal skeletal form with aggressive disease course. Cladribine at a dose of 5 mg/m2 SC per day was given as a 5-day course at 28-day intervals. In cases of insufficient effectiveness, in two patients after the 3rd cycle with cladribine monotherapy, we proceeded to combination therapy with cladribine of 5 mg/m2 per day, cyclophosphamide 150 mg/m2 per day and dexamethasone 20 mg per day, all on days 1–5. We planned 6 cycles at the most. Results: The median of cladribine cycles was 5 (range: 4–6). Altogether, 10 patients finished therapy; out of them 9 are in complete remission with the follow-up median of 26 months (range: 16–94). Treatment failure was noted only in 1 patient – in 60 days after therapy cessation the disease progressed and required further treatment (CHOEP, high-dose BEAM chemotherapy with autologous transplantation followed by Revlimid treatment and allogeneic transplantation). Treatment response – disappearance of infiltrate in the pituitary infundibulum – was observed in 2 patients with LCH affecting the pituitary infundibulum.Conclusion: Cladribine is a suitable medication for multiorgan and multifocal forms of LCH. In our group of ten evaluated patients, cladribine therapy resulted in 90% of long-term complete remissions. Three patients had CNS involvement and in all three patients, treatment responses have been achieved.

• Klíčová slova
• 2-chlorodeoxyadenosin,
• MeSH
• diabetes insipidus diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• farmakoterapie metody   využití   MeSH
• financování organizované MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• histiocytóza z Langerhansových buněk diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• kladribin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• multimodální zobrazování MeSH
• následné studie MeSH
• statistika jako téma MeSH
• výsledky a postupy - zhodnocení (zdravotní péče) MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH

Liečba relaps remitentnej roztrúsenej sklerózy (RR RS) prekonáva v posledných rokoch výrazný pokrok. Vo svetle rozširujúcich sa liečebných možností u pacientov s roztrúsenou sklerózou sa stáva otázka bezpečnosti a monitoringu dôležitou súčasťou rozhodovania pri voľbe vhodného preparátu. Správna zvolená terapia je dôležitá pre dostatočnú adherenciu pacienta, a tým aj efektivitu terapie. Článok sa zameriava na bezpečnosť a sledovanie pacientov liečených DMD preparátmi 1,5-tej eskalačnej línie.

Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RR-MS) has been progressing tremendously over recent years. In the light ofexpanding treatment options for patients with multiple sclerosis, the issue of safety and monitoring has become an importantpart of the decision-making process when choosing a suitable treatment. Properly selected therapy is important for patients'adherence and effective therapy. This article focuses on the safety and monitoring of patients treated with DMDs of the „firstand-a-half” escalation line.

• Klíčová slova
• okrelizumab,
• MeSH
• dimethyl fumarát škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• fingolimod hydrochlorid škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunologické faktory škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kladribin farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monitorování léčiv MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza farmakoterapie   MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Kladribin představuje novou možnost léčby roztroušené sklerózy (RS). Mechanizmus účinku je odvozen od pozorování deficitu enzymu adenosin deaminázy u těžkého kombinovaného imunodeficitu. Kladribin působí neúplnou depleci aktivovaných i klidových T- i B- lymfocytů s repopulací, která vytváří dlouhodobou změnu funkce imunitního systému včetně změny cytokinové produkce. Pokud efekt této indukční terapie srovnáme s alemtuzumabem, pozorujeme rozdíl v repopulaci B-lymfocytů, které se u pacientů léčených kladribinem nedostávají nad původní hodnoty jako u alemtuzumabu. To může vysvětlit nepřítomnost sekundárních autoimunit.

Cladribine represents a novel possibility of multiple sclerosis treatment. Mechanism of action is derived from observation of adenosindeaminase deficiency in severe combined immunodeficit. Cladribin exerts incomplete depletion of both activated and restingT- and B- lymphocytes, with repopulation which induces long-term shift in immune system function including change in cytokineproduction. When this effect is compared with alemtuzumab we observe difference in repopulation of B lymphocytes which donot jump above baseline values in patients treated with cladribine. This may explain no occurence of secondary autoimmunities.

• MeSH
• B-lymfocyty účinky léků   MeSH
• imunitní systém účinky léků   MeSH
• imunosupresiva farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kladribin * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• leukocyty účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• lymfocytární deplece MeSH
• neutrofily účinky léků   MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• T-lymfocyty účinky léků   MeSH
• trombocyty účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Perorální kladribin patří mezi vysoce účinné léky modifikující průběh onemocnění používané v léčbě roztroušené sklerózy. Jeho mechanismus spočívá v navození selektivní imunitní rekonstituce. Z ní vyplývá jednoduché dávkování ve dvou ročních pulzech následované dlouhodobým obdobím potenciální remise. Práce se zabývá zahájením léčby kladribinem, schématem kontrolních vyšetření a typy terapeutické odpovědi. Na základě případné aktivity onemocnění v období po podání kladribinu jsou navrženy možnosti další léčby. Dále uvádíme specifika kladribinu z pohledu plánování těhotenství a očkování.

Oral cladribine is a high efficacy disease-modifying drug for treatment of multiple sclerosis. Its mode of action represents a selective immune-reconstitution resulting in simply dosing in two annual curses followed by a sustained period of a potential remission. Our work is aimed to an initiation of oral cladribine treatment, monitoring schedule and types of terapeutic response. Consequent treatment options are suggested based on eventual disease activity after cladribine courses. Furthermore, cladribine is discussed from perspective of pregnancy planning and vaccination.

• MeSH
• aplikace orální MeSH
• imunomodulace MeSH
• kladribin * terapeutické užití   MeSH
• léková kontraindikace MeSH
• lidé MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• těhotenství MeSH
• vakcinace MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

x

x

• MeSH
• kladribin * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• roztroušená skleróza farmakoterapie   MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

Kladribin je nukleosidový analog deoxyadenosinu. Mechanismus jeho účinku spočívá v depleci T a B lymfocytů, přičemž tento efekt je vázán na vysokou kumulaci nitrobuněčných kináz právě v T a B lymfocytech. Kladribin je v důsledku substituce vodíku chlorem na pozici 2 purinového jádra ve své molekule rezistentní vůči adenosin deamináze a v buňkách se kumuluje. Tím dochází k inhibici syntézy DNA i RNA a k inhibici oprav poškozené DNA. Výsledkem je apoptóza buněk – selektivní likvidace lymfocytů s minimální toxicitou vůči ostatním tkáním, a to i vůči NK buňkám a trombocytům, které obsahují nízkou koncentraci kináz. Rovněž po obnovení původního počtu lymfocytů dochází k trvalým změnám imunitního systému a počet autoreaktivních lymfocytů je nízký. Vzhledem k unikátnímu jevu tzv. intermitentní imunosuprese je užívání kladribinu vysoce komfortní. Podává se v pulzech, kdy jeden pulz představuje užívání tablet v jedné denní dávce po dobu prvních čtyř až pěti dnů prvního a druhého měsíce léčebného roku. Tento léčebný pulz se zopakuje ve druhém léčebném roce. Celková dávka ve dvou letech léčby je 3,5 mg na kg tělesné hmotnosti. Klinické studie prokázaly významnou superioritu kladribinu ve všech cílových parametrech ‒ roční počet relapsů (snížení rizika o 58 %), progrese disability na Kurtzkeho stupnici postižení (Expanded Disability Status Scale), nález na magnetické rezonanci a podíl pacientů, kteří dosáhli stavu NEDA (no evidence of disease activity). Bezpečnostní profil je uspokojivý. Kladribin je indikován u vysoce aktivní relabující‑remitující roztroušené sklerózy jako nejefektivnější lék ze skupiny perorálně podávaných přípravků.

Cladribine is a nucleoside analogue of deoxyadenosine. Mechanism of action involves depletion of T‑ and B‑lymphocytes and this effect is tied to high accumulation of intracellular kinases, especially in T‑ and B‑lymphocytes. Cladribine is resistant to adenosine deaminase because of hydrogen substitution with chlorine in position 2 of the purine ring and it accumulates in the cells. DNA and RNA synthesis as well as reparation of damaged DNA is inhibited. The result is cell apoptosis – selective elimination of lymphocytes with minimal toxicity towards other tissues, even NK cells and thrombocytes that contain low level of kinases. When the original number of lymphocytes is restored, lasting changes in the immune system are revealed as the number of autoreactive lymphocytes is low. Due to the intermittent immunosuppression, the use of cladribine is highly comfortable. It is administered in pulses where one pulse consists of using tablets once daily for the first 4 to 5 days of the first and second month of the treatment year. This treatment pulse repeats itself in the second treatment year. The total dose in these two years is 3.5 mg per kg. Clinical studies have shown significant superiority of cladribine in all endpoints – annual relapse rate (risk decreased by 58%), Expanded Disability Status Scale score, magnetic resonance finding and the fraction of patients reaching NEDA (no evidence of disease activity). Safety profile is favourable. Cladribine is indicated in highly active relapsing‑remitting multiple sclerosis as the most effective medicine from the group of orally administered products.

• MeSH
• imunosupresiva farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• kladribin * farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kojení MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• těhotenství MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Cíl: Podělit se o první klinické zkušenosti s léčbou perorálním kladribinem formou analýzy dat z národního registru ReMuS®. Soubor a metodika: Předkládáme analýzu souboru všech pacientů, kteří zahájili léčbu perorálním kladribinem v období od 1. 9. 2018 do 31. 12. 2020, a detailnější analýzu podsouboru 222 pacientů, kteří užili plnou kumulativní dávku. Analýzy zahrnují relapsy, disabilitu, zaměstnanost a sociální dávky, v podsouboru pak také MR aktivitu. Data byla získána ze všech 15 center pro léčbu demyelinizačních onemocnění a vyhodnocena metodami deskriptivní statistiky. Výsledky: Celý soubor obsahuje 436 pacientů (75,5 % žen) věkového průměru 37,0 let a hmotnosti 71,9 kg. Průměrná doba trvání nemoci byla 8,4 roku, vstupní Expanded Disability Status Scale (EDSS) skóre 2,8, roční výskyt relapsů 1,07 před zahájením léčby. U 90 % pacientů nedošlo po 20,8 (90. kvantil) měsíce k progresi disability, v prvním a druhém roce po zahájení léčby zůstaly bez relapsu přibližně tři čtvrtiny pacientů. U 85 % pacientů v definované podskupině nedošlo k významné MR aktivitě. Změna léčby na jiný lék modifikující průběh nemoci proběhla u 12 pacientů. Závěr: V souladu s registračními studiemi ukazují naše data vysoký podíl pacientů bez relapsů, bez progrese postižení a bez aktivity na MR, dále pak velmi nízký podíl pacientů se změnou léčby.

Aim: Our objective was to share our first clinical experience with oral cladribine gathered through the analysis of data of the national ReMuS® registry. Patients and methods: Our sample includes data of all patients who initiated oral cladribine treatment since September 1, 2018 till December 31, 2020. We also analyzed, in more detail, the subgroup of 222 patients who were assumed to complete the full cumulative dose. Our analyses included relapses, disability, employment status and financial social support, and also MRI activity in the subgroup. Data were obtained from all 15 centers for treatment of MS and analyzed in terms of descriptive statistics. Results: A total sample comprised of 436 patients, 75.5% of them females, mean age 37.0 years, and mean weight 71.9 kg. Mean duration since the disease onset was 8.4 years with a mean baseline EDSS (Expanded Disability Status Scale) score of 2.8. Mean annualized relapse rate was 1.07 prior to treatment initiation. After treatment initiation, the confirmed disability progression was not reached in 90% of patients until 20.8 (90th quantile) months after follow up. Approximately three quarters of patients stayed relapse-free in year one and two. In the defined subgroup, 85% of patients had no significant MRI activity. A switch to another disease-modifying drug was performed in 12 patients. Conclusion: In accordance with the pivotal trials, our data demonstrate a high proportion of patients without relapses, disability progression and MRI activity, and a very low proportion of patients with a treatment change.

• MeSH
• aplikace orální MeSH
• kladribin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• registrace MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

WHAT IS THIS SUMMARY ABOUT?: Patient registries contain anonymous data from people who share the same medical condition. The MSBase registry contains information from over 80,000 people living with multiple sclerosis (MS) across 41 countries. Using information from the MSBase registry, the GLIMPSE (Generating Learnings In MultiPle SclErosis) study looked at real-life outcomes in 3475 people living with MS who were treated with cladribine tablets (Mavenclad®) compared with other oral treatments. WHAT WERE THE RESULTS?: Results showed that people treated with cladribine tablets stayed on treatment for longer than other treatments given by mouth. They also had fewer relapses (also called flare ups of symptoms) than people who received a different oral treatment for their MS. WHAT DO THE RESULTS MEAN?: The results provide evidence that, compared with other oral treatments for MS, cladribine tablets are an effective medicine for people living with MS.

• MeSH
• imunosupresiva terapeutické užití   MeSH
• kladribin terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• registrace MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• tablety MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Kladribin je léčivem původně indikovaným k intravenózní léčbě trichocelulární leukemie. Dnes ho můžeme v perorální formě používat i v léčbě relabující‑remitující roztroušené sklerózy. V České republice je indikován v léčbě vysoce aktivní relabující‑remitující roztroušené sklerózy. Ve Spojených státech amerických indikace zahrnuje i aktivní sekundárně progresivní formu nemoci. Kladribin se podává v opakovaných pulzech s přetrvávajícím dlouhodobým účinkem – jedná se o selektivní imunorekonstituční terapii (SIRT). Dlouhodobá účinnost a bezpečnost kladribinu byla prokázána ve studiích CLARITY, CLARITY Extension, ORACLE MS a nadále je sledována v registru PREMIERE. Cílem tohoto článku je seznámit s recentními daty publikovanými na kongrese American Academy of Neurology ve Filadelfii v roce 2019.

Originaly, intravenous cladribine was indicated to treat hairy cell leukemia. Nowadays, we can use oral cladribine to treat relapsing‑remmitting multiple sclerosis. In the Czech Republic, it is indicated for a treatment of highly active relapsing‑remmitting multiple sclerosis. In the USA, its indication includes treatment of active secondary progressive disease too. Cladribine is administered in short‑term courses followed by the long term efficacy period. It is a selective immune reconstitution therapy (SIRT). Long‑term efficacy and safety of cladribine was demonstrated in the CLARITY, CLARITY Extension and ORACLE MS studies and has been followed in the long‑term PREMIERE registry. A purpose of this article is to present the latest data published at the 2019 American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting in Philadelphia.

• Klíčová slova
• SIRT,
• MeSH
• imunosupresiva farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kladribin * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• rekonstituce imunitních funkcí MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza farmakoterapie   MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH