Glivec Dotaz Zobrazit nápovědu
Chronická myeloidní leukémie je myeloproliferativní onemocnění charakterizované přítomností abnormálního fúzního genu BCR-ABL, který kóduje konstitutivně aktivní Bcr-Abl tyrozinovou kinázu. Aktivita této kinázy je nezbytná a dostačující k buněčné transformaci, a proto je ideálním cílem farmakoterapie. Imatinib mesylát (Glivec®), specifický inhibitor Bcr-Abl kinázy, se stal pro vysokou účinnost a nízkou toxicitu lékem první volby u nemocných s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií. Jedním z problémů terapie imatinibem je vznik rezistence. Mechanizmy vzniku rezistence na imatinib lze rozdělit do dvou základních skupin – závislé a nezávislé na Bcr-Abl kináze. V první skupině imatinib vůbec nebo nedostatečně inhibuje Bcr-Abl kinázu. Na molekulární úrovni jsou nejčastějšími příčinami tohoto typu rezistence amplifikace BCR-ABL genu, zvýšená exprese Bcr-Abl proteinu, či mutace v Abl kinázové doméně. Do první skupiny příčin rezistence patří abnormální exprese proteinových pump či alfa-1-kyselého glykoproteinu, které zabrání molekule imatinibu v přístupu k Bcr-Abl proteinu. U druhého typu rezistence je Bcr- Abl sice inhibována imatinibem, ale aktivovány jsou jiné signální molekuly udržující nádorový charakter buňky (např. jiné onkogenní kinázy). K rozlišení mechanizmu rezistence u pacienta lze kromě standardního cytogenetického vyšetření využít stanovení fosforylace specifického substrátu Bcr-Abl a/nebo mutační analýzu Abl kinázové domény na úrovni transkriptu. Výsledek těchto vyšetření může přispět k rozhodování o léčbě nemocného.
Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder characterized by an abnormal fusion gene BCRABL. BCR-ABL encodes a constitutively active Bcr-Abl tyrosine kinase, which is required and sufficient for cellular transformation. Bcr-Abl is, therefore, an ideal target for pharmacotherapy. Imatinib Mesylate (Glivec®) is a specific inhibitor of Bcr-Abl kinase. Imatinib shows high efficiency and low toxicity in treatment of CML patients. The main problem of imatinib treatment is the development of resistance. The mechanisms of resistance can be divided into two groups. The first group is characterized by reactivation of Bcr-Abl kinase in spite of continual imatinib presence. This can be caused by BCR-ABL amplification, overexpression or mutation in Abl kinase domain. Imatinib might not even reach the target Bcr-Abl protein (possible causes: drug efflux or imatinib binding to alpha1-acid glycoprotein). In the second group of resistance mechanisms, the Bcr-Abl kinase is inhibited but the resistance is maintained by other signal transducers (e.g. Src kinases). Standard cytogenetics as well as assay evaluating the phosphorylation status of Bcr-Abl substrate and/or sequencing of Abl kinase transcript can be used to test the mechanism of resistance. Treatment of patients can be re-evaluated on the basis of the status of IM resistance.
- Klíčová slova
- Glivec,
- MeSH
- bcr-abl fúzové proteiny fyziologie účinky léků MeSH
- chemorezistence MeSH
- chronická myeloidní leukemie enzymologie genetika terapie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lidé MeSH
- myeloidní progenitorové buňky účinky léků MeSH
- piperaziny terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- techniky in vitro MeSH
Chronická myeloidní leukemie (CML) je onemocnění, u něhož je alogenní transplantace krvetvorných buněk stále považována za jedinou kurativní metodu. Starší práce, zabývající se transplantací, ale ve shodě ukazovaly také na vysokou frekvenci komplikací spojených s tímto zákrokem a na následná úmrtí. V poslední době se do terapie CML dostaly 2 nové léčebné přístupy: tzv. nemyeloablativní transplantace a imatinib. První je modifikací známých transplantačních postupů s cílem výrazně snížit jejich nežádoucí účinky, druhý, zcela nové léčivo, je založen na nejnovějších poznatcích o patogenezi CML na molekulární úrovni. Ani imatinib ale nedokáže eliminovat primární nádorové elementy. Oba postupy, byť diametrálně odlišné stran mechanismu a vedlejších účinků, mají jedno společné, a to je vysoká cena. V této práci autoři srovnali konkrétní reálné ceny transplantační léčby 20 pacientů (1. chronická fáze, režim busulfan, fludarabin aATG Fresenius) s hypotetickými cenami léčby imatinibem týchž nemocných. Bylo uvažováno, že nemocní budou léčeni imatinibem v běžné dávce 400 mg/den po dobu, která je stejná jako reálná doba sledování od transplantace. Délka sledování kolísala od 3 do 82 měsíců. Dva nemocní zemřeli na nezvladatelnou GvHD. Celková cena transplantační léčby byla 45 991 020 Kč (medián: 2 197 948 Kč, průměr: 2 299 551 Kč). Dominantní složky nákladů byly hospitalizace, laboratorní vyšetření a ambulantní medikace. Celková cena hypotetické terapie imatinibem byla 58 629 488 Kč (medián: 2 235 844 Kč, průměr: 2 931 474 Kč). Zcela dominantní složku nákladů zde představoval vlastní lék imatinib. Cena terapie imatinibem byla vysoká zvláště u pacientů s delší dobou sledování a zdá se, že transplantační léčba začíná být finančně výhodná zhruba po 2 letech. Tato práce neměla za cíl řešit komplexní otázku indikace toho či onoho léčebného postupu. Ukázala však, že cena terapie je v rozhodovacím algoritmu také nesmírně významná. Autoři se domnívají, že u nově diagnostikovaných nemocných s CML v 1. chronické fázi s příbuzným dárcem je alogenní transplantace krvetvorných buněk po nemyeloablativním postupu (busulfan, fludarabin a ATG Fresenius) stále velmi vhodnou léčebnou cestou.
In chronic myeloid leukemia (CML), allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is still considered as the only curative procedure. However, older reports unanimously showed the high frequency of transplant-related complications and deaths. In recent years, 2 new treatments emerged: nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation and imatinib. The first one is a modification of well-known transplant principles with intention to lower their side effects. Imatinib, a completely new drug, has been discovered by harnessing the newest knowledge of CML molecular pathogenesis. However, imatinib is not able to satisfactorily eradicate all malignant cells. Both treatments options, albeit very different concerning the mechanism of action and side effects, have actually one common feature – high cost. In this work, the real transplant cost (1st chronic phase CML, conditioning with busulfan + fludarabine + ATG) was compared with hypothetical imatinib treatment (400 mg/day) in the same patients; the lengths of imatinib treatment corresponded to the follow-ups upon the transplantation (3-82 months). Two transplanted patients died from intractable GvHD. The total cost of transplantation treatment of all patients is 45 991 020 Kč (median: 2 197 948 Kč; mean: 2 299 551 Kč). The main cost burdens were hospitalizations, laboratory examinations, and outpatient drug treatment. The total cost of hypothetical imatinib treatment would be 58 629 488 Kč (median: 2 235 844 Kč; mean 2 931 474 Kč). The main cost burden was imatinib itself. Imatinib treatment would be especially high in patients who would have longer follow-up. It seems that transplantation treatment starts to be less expensive than imatinib after 2 years of follow-up. This work cannot answer the complex question of indication of either treatment option. It showed, however, that treatment cost is a very important parameter in the decision algorithm. The authors mean that in newly diagnosed 1st chronic phase CML patients with an HLA-identical family donor, the hematopoietic stem cell transplantation with a nonmyeloablative conditioning (busulfan + fludarabine + ATG) is still a very valid option.
- Klíčová slova
- Glivec,
- MeSH
- chronická myeloidní leukemie ekonomika terapie MeSH
- farmakologie klinická ekonomika MeSH
- lidé MeSH
- příprava pacienta k transplantaci ekonomika metody MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie ekonomika terapeutické užití MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- Glivec,
- MeSH
- chemorezistence MeSH
- chronická fáze myeloidní leukemie farmakoterapie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- geny Wilmsova nádoru účinky léků MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buňky kultivované účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Adjuvantní imatinib snižuje riziko recidivy GIST Adjuvantní léčba imatinib mesylátem (Glivec) po kompletní chirurgické resekci gastrointestinálních stromálních nádorů (Gastrointestinal Stromal Tumors – GIST) prodlužuje interval přežití bez známek recidivy onemocnění.
- Klíčová slova
- Glivec,
- MeSH
- gastrointestinální stromální tumory farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru prevence a kontrola MeSH
- tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Mezi nové přístupy k protinádorové léčbě patří cílová inhibice signální transdukce. V práci jsou shrnuty aktuální informace o imatinibu (Glivec) účinného inhibitoru proteinových kináz bcr-abl, c-kit a receptorové kinázy destičkového růstového faktoru. Inhibice tyrozinkinázy bcr-abl umožnila použít imatinib k vysoce účinné léčbě chronické myeloidní leukémie. Inhibicí c-kit receptoru se vysvětluje účinek imatinibu u metastazujícího gastrointestinálního stromálního nádoru. Dalším terapeutickým cílem je tyrozinkináza receptoru pro destičkový růstový faktor (PFGFR), která je exprimována u různých nádorů, zejména u dermatofibrosarcoma protuberans. Objev nového fúzního genu u hypereosinofilního syndromu (FIPILI-PDGFRA, jehož produktem je imatinib senzitivní protein kináza) umožnil použít imatinib i k léčbě tohoto onemocnění. Jsou zmíněny možné kombinace imatinibu s konvenční chemoterapií i s jinými inhibitory transdukční kaskády.
Among novel promising approaches to anticancer therapy belongs the targeting inhibition of signal transduction. This review outlines present-day experienceswith imatinib (Glivec), a potent inhibitor of the tyrosine kinases bcr-abl, c-kit and platelet-derived growth factor receptor kinase. Due to inhibition of bcr-abl tyroxine kinase, imatinib has rapidly become the standard therapy for chronic myelocytic leukemia; inhibition of c-kit receptor explains its effectivity in the treatment of patients with gastrointestinal stromal tumors. Another known target of imatinib is tyrosine kinase of PDGFR, which is activated in numerous malignancies, particularly in dermatofibrosarcoma protuberans. Discovery of the novel fusion gene in hypereosinophilic syndrome (FIPILI-PFGFRA, whose product is an imatinib sensitive protein kinase) permitted to treat successfully this event. Possible combination of imatinib with conventional chemotherapeutic drugs and other key signal transduction inhibitors are mentioned.
