• Klíčová slova
• ipatasertib,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• paclitaxel terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Androgen-deprivační terapie (ADT) je základem léčby pokročilého a metastatického karcinomu prostaty. Zařazení léků cílených na androgenní receptor (ARTA) vedlo ke zlepšení výsledků terapie. Nejprve byly ARTA využívány v terapii metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC) v „prechemo“ a „postchemo“ indikaci. Následně proběhly další klinické studie a ARTA se staly i součástí terapie metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty (mHSPC). V posledních letech bylo provedeno několik klinických studií, v nichž byly ARTA kombinovány s chemoterapií (sekvenčně nebo konkomitantně) a dalšími třídami léků (např. inhibitory PARP, ipatasertibem či imunoterapií).

Androgen deprivation therapy (ADT) is the mainstay of treatment for advanced and metastatic prostate cancer. The inclusion of androgen receptor-targeted therapy (ARTA) has led to improved treatment outcomes. Initially, ARTAs were used in the treatment of metastatic castration -resistant prostate cancer (mCRPC) in „prechemo“ and „postchemo“ indications. Subsequently, further clinical trials were conducted and ARTAs became a part of the treatment of metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). In recent years, several clinical trials have been carried out in which ARTAs have been combined with chemotherapy (sequential or concomitant) and other classes of drugs (e.g. PARP inhibitors, ipatasertib or immunotherapy).

• Klíčová slova
• hormonálně senzitivní karcinom prostaty,
• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• ipatasertib, A.MARTIN,
• MeSH
• abirateron terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   MeSH
• cirkulující nádorová DNA * analýza   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie   MeSH
• prognóza MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• checkpoint inhibitory, atezolizumab, pembrolizumab, tucatinib, alpesilib, ipatasertib, olaparib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   ekonomika   škodlivé účinky   MeSH
• bevacizumab terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie * ekonomika   metody   škodlivé účinky   MeSH
• cyklin-dependentní kinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• fulvestrant terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   ekonomika   škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory fosfoinositid-3-kinasy farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• letrozol terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory prsu * ekonomika   farmakoterapie   genetika   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• trastuzumab ekonomika   klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu ekonomika   farmakoterapie   genetika   MeSH
• tumor supresorové geny MeSH
• vaskulární endoteliální růstové faktory antagonisté a inhibitory   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

The phosphatidylinositol 3‐kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) signaling pathway is critically active in many cell types, both normal and neoplastic. Many small-molecule inhibitors targeting different levels of the PI3K/AKT pathway have been developed for cancer therapy, but their efficacy is reduced by compensatory pathway re-activation mechanisms, and their tolerability by toxic side effects. We studied this problem using cell lines representing diffuse large B-cell lymphoma (SUDHL-4 and OCI-Ly7), a genetically-encoded live-cell reporter of AKT activity, and 3 small-molecule inhibitors targeting different levels of the pathway: idelalisib (PI3Kδ), GSK2334470 (PDPK1), and ipatasertib (AKT). Half-maximal (IC50) concentrations of these inhibitors for AKT activity inhibition at 1 h, when used individually, were much lower than their IC50 values for reduction of viable cell number after 4 days. Time-course studies explained this discrepancy: AKT activity in the continuous presence of the inhibitors returned to normal after 24 h, and was supranormal after inhibitor removal. Combining all 3 inhibitors produced sustained inhibition of AKT activity, was broadly synergistic at reducing viable cell number, enabled substantially lower doses of each inhibitor to be used, and was enhanced further by the mTOR inhibitor rapamycin. Moreover, combined PDPK1 and AKT inhibition showed synergy with multiple different PI3K inhibitors. In a syngeneic mouse cell line model of lymphoma (A20), the triple combination showed antitumor activity and no evidence of toxicity. Our findings provide proof of concept suggesting further study of the safety and efficacy of low-dose multilevel PI3K/AKT pathway inhibition, for lymphoma and perhaps other cancers.

• Publikační typ
• dopisy MeSH