Osimertinib je tyrosinkinázový inhibitor III. generace, v nedávné době registrovaný v České republice pro léčbu dospělých s nemalobuněčným karcinomem plic. Je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s prokázanou mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) T790M. Osimertinib se užívá perorálně 1x denně v dávce 80 mg (iniciální dávka). Osimertinib je dobře snášen a nežádoucí účinky jsou dobře zvládnutelné.

Osimertinib is a tyrosinkinase inhibitor recently registered in the Czech Republic for the treatment of adult patients with non-small-cell lung cancer. It is indicated for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with documented T790M mutation of epidermal growth factor receptor (EGFR). Osimertinib is administered orally at dose of 80 mg once daily (loading dose). Osimertinib is well tolerated and adverse events are well manageable.

• Klíčová slova
• Tagrisso (osimertinib),
• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv etiologie   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Systémová terapie plicního karcinomu prošla v posledních letech bouřlivým vývojem, i když výsledky léčby zůstávají bohužel stále neuspokojivé. Přítomnost specifických terapeuticky ovlivnitelných mutací představuje pro pacienta šanci na dlouhodobé přežití. Osimertinib prokázal svoji účinnost po progresi na tyrosinkinázových inhibitorech nižších generací a při přítomnosti specifické mutace T790M ve studiích AURA1 3. Účinnost osimertinibu vedla k posunu molekuly do 1. linie léčby a studie FLAURA jednoznačně prokázala superioritu osimertinibu v porovnání s gefitinibem či erlotinibem. Zásadním rozdílem v účinnosti osimertinibu je účinnost v mozkové tkáni, ať již v případě mozkových metastáz, či leptomeningeálního postižení. Osimertinib představuje zlatý standard léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivačními mutacemi v genu EGFR.

• Klíčová slova
• osimertinib,
• MeSH
• bronchogenní karcinom MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   terapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Osimertinib představuje třetí generaci ireverzibilních tyrosinkinázových inhibitorů a je schopen blokovat jak aktivační mutaci EGFR, tak rezistentní mutaci T790M. Jeho postavení v 1. linii léčby NSCLC měla ozřejmit studie III. fáze FLAURA, která randomizovala nepředléčené pacienty s lokálně pokročilým či metastazujícím karcinomem plic nesoucím mutaci EGFR (delece exonu 19 či mutace L858R) do ramene s osimertinibem, nebo tyrosinkinázovým inhibitorem (gefitinibem či erlotinibem). Studie prokázala prodloužení přežití bez progrese (PFS) z 10,2 měsíce na 18,9 měsíce v rameni s osimertinibem. Prospěch byl pozorován ve všech podskupinách, včetně pacientů s mozkovými metastázami. Data pro celkové přežití (OS) zatím bohužel nejsou k dispozici. Osimertinib současně prokázal lepší profil toxicity v porovnání s erlotinibem či gefitinibem, a představuje tak novou perspektivní molekulu do 1. linie léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR.

Osimertinib is the third­generation, irreversible tyrosine kinase inhibitor which is able to block sensitizing mutations in EGFR as well as resistance mutation T790M. Its role in the first line of the NSCLC treatment investigated the FLAURA study. Phase III FLAURA trial has randomized previously untreated patients with locally advanced or metastatic lung cancer harboring EGFR mutations (exon 19 deletion or L858R) to arm with osimertinib or tyrosine kinase inhibitor (gefitinib or erlotinib). The study showed the prolongation of progression­free survival from 10,2 months to 18,9 months in the arm with osimertinib. The treatment benefit was evident in all treatment subgroups including the patients with brain metastases. Overall survival data are unfortunately not yet available. Osimertinib also demonstrated improved toxicity profile and represents new perspective treatment option in the first line treatment of the EGFR mutated NSCLC

• Klíčová slova
• TAGRISSO (osimertinib),
• MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• geny erbB-1 genetika   účinky léků   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mutace účinky léků   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   patologie   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

Osimertinib patří mezi 3. generaci tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) cílících na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Jeho dobrou toleranci prokázaly již studie fáze I a II. Recentně publikovaná studie fáze III (AURA3) pak porovnávala jeho účinnost vůči platinovému doubletu u pacientů s prokázanou mutací T790M po předchozí léčbě EGFR-TKI 1. či 2. generace. Výsledkem bylo jak signifikantně i klinicky významné zlepšení doby do progrese onemocnění (PFS) a objektivní léčebné odpovědi (ORR), tak i lepší bezpečnostní profil a zlepšení kvality života pacientů. Osimertinib se proto stal novým standardem u této skupiny nemocných s nemalobuněčnými plicními karcinomy (NSCLC).

Osimertinib belongs to the third generation of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target the epidermoid growth factor receptor (EGFR). Good tolerance of osimertinib was demonstrated by the studies of phase I and II. Recently published phase III study (AURA3) compared effectiveness of osimertinib against platinum doublet in patients with documented T790M mutation after previous treatment with 1st or 2nd generation EGFR-TKIs. The result was as significantly as clinically improvement in time to progression (PFS), objective response rate (ORR) and better safety profile and quality of life of patients. Osimertinib therefore become the new standard for this group of patients with non small cell lung cancer (NSCLC).

• Klíčová slova
• osimertinib,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory * antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Kazuistika popisuje případ 76letého pacienta s diagnózou generalizovaného nemalobuněčného plicního adenokarcinomu. Pro průkaz rezistentní mutace EGFR T790M byl pacient léčen EGFR tyrozinkinázovým inhibitorem osimertinibem.

The case report describes a 76-year-old patient diagnosed with metastatic non-small cell lung adenocarcinoma. The patient was treated with osimertinib, an EGFR tyrosine kinase inhibitor, after detecting the EGFR T790M mutation.

• Klíčová slova
• osimertinib,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   MeSH
• akrylamidy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• aniliny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• delece genu MeSH
• geny erbB-1 MeSH
• indoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   komplikace   patologie   terapie   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH

Osimertinib, inhibitor mutované tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) 3. generace, je dobře etablovaný účinný lék s příznivým profilem toxicity. Mutace genu pro EGFR se u neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic ve středoevropských podmínkách vyskytují zhruba v 10 % případů. Medián celkového přežití při terapii osimertinibem dosahuje 38,6 měsíce.1 Celkové přežití nemocného ale může být limitováno i interními komorbiditami. Prezentujeme případ pacienta vyššího věku, u kterého osimertinib a péče o komorbidity vedlo k výraznému prodloužení přežití.

Osimertinib is a third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated tyrosine kinase inhibitor, it is a well-established, effective drug with favorable toxicity profile. EGFR gene mutations in non-small-cell lung carcinoma occur in about 10% in central Europe. Median overall survival of osimertinib reaches 38.6 months. However, the patient’s overall survival can be also limited by internal comorbidities. We present a case of an elderly patient, in whom osimertinib and our healthcare of his comorbidities led to a significant prolongation of survival.

Osimertinib je tyrosinkinázový inhibitor (TKI) třetí generace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), schopný blokace rezistentní mutace T790M, která je nejčastější příčinou selhání léčby EGFR TKI první a druhé generace u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). V České republice má osimertinib úhradu od února 2019 při průkazu mutace T790M po předchozí léčbě EGFR TKI u dospělých pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC se stavem výkonnosti pacienta dle ECOG 0–1. Průkaz mutace T790M se tak stává klíčovým prvkem klinické praxe. Prezentujeme naše zkušenosti se selháním léčby TKI první a druhé generace, detekcí mutace T790M a léčbou osimertinibem na Plicní klinice FN Olomouc a z nich vycházející poznatky pro včasnou detekci T790M v klinické praxi.

Osimertinib is a third generation EGFR TKI, capable of blocking the resistant T790M mutation, which is the most common cause of EGFR TKI first and second generation treatment failure in EGFR+ NSCLC. In the Czech Republic, osimertinib has been reimbursed since February 2019 for evidence of a T790M mutation following previous treatment failure with EGFR tyrosine kinase inhibitors in adult patients with locally advanced (stage IIIB) or metastatic (stage IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) with patient performance status according to ECOG 0-1. Proving of the T790M mutation thus becomes a key element of clinical practice. We present our experience with the failure of first and second generation TKI treatment, T790M mutation detection and osimertinib treatment at the Pulmonary Clinic of the University Hospital Olomouc and our algorithm for detection of T790M mutation in clinical practice.

Nemalobuněčný plicní karcinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC) je onemocněním s nepříznivou prognózou. Dnes již víme, že představuje geneticky rozdílnou skupinu nádorů. A právě tato genetická rozdílnost vede ke snaze o individualizovanou léčbu na základě prediktivních faktorů, které předpovídají účinnost léčby. Jedním z prediktivních faktorů při léčbě NSCLC jsou mutace genu receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR), při jejíž přítomnosti je indikována léčba inhibitory tyrozinkinázy (TKI) EGFR. I v případě této léčby však musíme počítat se vznikem rezistence. Mechanismy jejího vzniku jsou různé, nejčastěji (až v 60 %) se jedná o mutaci T790M na exonu 20. V listopadu roku 2015 Food and Drug Administration a poté v únoru roku 2016 European Medicines Agency schválily TKI EGFR třetí generace osimertinib k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s prokázanou mutací T790M EGFR.

Non‑small cell lung cancer (NSCLC) is a disease with a poor prognosis. Today we know that it involves a genetically distinct group of tumors. And of such genetic diversity leads to the tendency of individualized treatments based on the predictive factors that predict the efficacy of treatment. One of the predictive factors in NSCLC are mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR), in which case is indicated treatment EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI). Even if this treatment, we have to calculate with the formation of resistance. The mechanisms of its formation are different, most (up 60%), it is the T790M mutation at exon 20. In 11/2015 FDA and 2/2016 EMA approved EGFR TKI 3rd generation osimertinib to treat patients with locally advanced or metastatic NSCLC T790M mutation of EGFR.

• Klíčová slova
• studie AURA, Tagrisso, osimertinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• aplikace orální MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperaziny aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

V regionu střední Evropy se asi u 10-14 % nemocných s nemalobuněčným plicním adenokarcinomem vyskytuje genetická abnormalita - mutace receptoru pro epidermální růstový faktor. U těchto nemocných se v současné době považuje za standardní léčba tyrosinkinázovými inhibitory. Testování na přítomnost těchto mutací se již stalo nedílnou součástí diagnostických doporučení, podle kterých by měli být na přítomnost těchto mutací testováni všichni nemocní s neskvamózním plicním karcinomem. Většina nově diagnostikovaných mutací jsou mutace senzitivující (delece v exonu 19 či bodové mutace v exonu 21). U nemocných předléčených tyrosinkinázovými inhibitory jsou hlavní příčinou selhání léčby rezistentní mutace. Mezi nimi pak zcela dominuje mutace T790M. Osimertinib je ireverzibilní tyrosinkinázový inhibitor třetí generace, který selektivně inhibuje jak mutace senzitivující, tak rezistentní mutaci T790M.

Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are found in 10-14 % lung cancer patients in Central Europe. Therapeutic standard for these patients are EGFR-tyrosinkinase inhibitors (TKI). Screening for these mutations became a diagnostic standard in adenocarcinoma histology. Majority of these mutations are sensitizing mutations (Del 19, exon 21 point mutations). Main resistance mechanism after prior EGFR tyrosinkinase inhibitors therapy is exon 20 mutation T790M. Osimertinib is third generation EGFR tyrosinkinase inhibitors that selectively inhibits both EGFR-TKI sensitizing and EGFR T790M resistance mutations.

• Klíčová slova
• osimertinib,
• MeSH
• akrylamidy * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• geny erbB genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Léčba nemalobuněčného plicního karcinomu zaznamenala s příchodem imunoterapie a tyrosinkinázových inhibitorů zásadní posun. Imunoterapie získala registrace a úhrady z veřejného zdravotního pojištění postupně již v první linii léčby, a to bez ohledu na expresi ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death-ligand 1, PD-L1). Nicméně v případě specifických mutací zůstávají tyrosinkinázové inhibitory stále léčbou první volby, zatímco postavení imunoterapie u této skupiny pacientů není jednoznačně definováno. Osimertinib představuje tyrosinkinázový inhibitor mutovaného receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR), který v tuto chvíli získal úhradu jak do paliativní indikace v první linii, tak ve vyšší linii při prokázané mutaci EGFR T790M, a v případě adjuvantní léčby po resekčním výkonu. Na úhradu osimertinibu v kombinaci s chemoterapií se v tuto chvíli čeká a výsledky studie udržovací léčby osimertinibem po kurativní chemoradioterapii budou zveřejněny v nejbližší době.

The treatment of the non-small cell lung cancer has changed significantly with the introduction of the immunotherapy and tyrosinkinase inhibitors. Immunotherapy has gained the registrations as well as health care reimbursement also in the first palliative line regardless of the programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) expression. However, in the case of presence of the specific mutations the tyrosinkinase inhibitors remain the gold standard, when indication of the immunotherapy in this group of patients is not well defined. Osimertinib is the tyrosinkinase inhibitor of the mutated epidermal growth factor receptor (EGFR) and at this moment gained the reimbursement in first palliative line, in later palliative lines of the treatment in the case of specific EGFR T790M mutation and as well as in adjuvant setting after surgery. The reimbursement of osimertinib in combination with chemotherapy is expected and the results of the study of osimertinib after curative chemoradiotherapy will be released soon.