BACKGROUND: Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) play prominent roles in mediating innate and adaptive immune responses. However, it is unclear how pDCs contribute to the immunosuppressive tumor microenvironment described in multiple myeloma (MM). METHODS: Newly diagnosed myeloma patients (MM, n = 37) were analyzed to determine the pDC counts in comparison to peripheral blood (PB, n = 53) and bone marrow (BM, n = 10) samples of age-matched healthy donors (HD) using flow cytometry. Second, proliferation of myeloma tumor cells in the presence of freshly isolated pDCs was examined. Third, production of IFNα by pDCs co-cultured with MM cells was determined by intracellular staining. RESULTS: We found a highly significant reduction of circulating pDCs (p < 0.0001) and in bone marrow (p < 0.0001) of MM patients compared to HD. We also observed a significant decrease of pDCs (p = 0.004) in BM in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS, n = 12). Importantly, we determined that pDCs promote proliferation specifically of MM cells and not the stromal cells and that pDCs secrete IFNα upon co-culture with MM tumor cells. CONCLUSIONS: Our results show altered pDC frequencies in the BM microenvironment in MGUS and MM patients at diagnosis. We showed the tumor-promoting function of pDCs that may mediate immune deficiencies affecting long-term disease control and treatment outcome.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Dendritické buňky DB jsou účinné antigen-prezentující buňky s možným uplatněním na poli imunoterapie, kdy je ovšem zásadní jejich funkční stav – tedy schopnost vyvolat protinádorovou odpověď. Typ studie a soubor: V in vitro studii byla na souboru 10 zdravých dárců, 14 pacientů s monoklonální gamapatií nejasného významu a 14 pacientů s mnohočetným myelomem sledována schopnost vyzrání dendritických buněk. Metody a výsledky: Po kultivaci adherentních monocytárních prekurzorů DB periferní krve s IL-4 a GM-CSF v bezsérových či autologních podmínkách a stimulaci pomocí lidského CD40Ligandu byly srovnány rozdíly v expresi významných povrchových znaků, chemokinových receptorů a produkce IL-12p70. Bylo zjištěno, že hodnoty sledovaných markerů jsou v bezsérových podmínkách srovnatelné u všech 3 skupin bez i po stimulaci CD40L. Autologní sérum, v kontrastu se zdravými kontrolami, negativně ovlivňuje DB pacientů, kdy dochází ke snížení exprese vybraných povrchových markerů. Produkce IL-12p70 byla ve všech případech nízká. Srovnáním hladiny IL-6 v séru pacientů a zdravých dárců nebyly nalezeny rozdíly mezi jednotlivými skupinami. Závěry: Kultivace DB v bezsérových podmínkách má srovnatelné výsledky u kontrol i pacientů, přestože stimulace CD40L nestačí k plnému vyzrání DB. Předběžně ukazujeme negativní působení autologního séra pacientů na expresi vybraných markerů, které není jednoznačně závislé na hladině IL-6.

Dendritic cells (DCs) are highly specialized antigen-presenting cells, which can be used for immunotherapy trials. Functionally normal DCs play a critical role in the activation and potentiation of antitumor antigen-specifi c responses. Design and Subjects: Maturation of DCs from 10 healthy donors, 14 monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance patients and 14 multiple myeloma patients was tested in an in vitro study. Methods and Results: DCs were generated from adherent mononuclear precursors of peripheral blood and cultured in presence of IL-4 and GM-CSF with human CD40Ligand stimulation. Serum-free or autologous serum conditions were used and expression of signifi cant surface antigens, chemokines receptors and production of IL- 12p70, were compared. We found no difference between groups under serum-free conditions with or without CD40L stimulation. Under autologous conditions we found negative effect on patients DCs manifested by reduction of some markers. The production of IL-12p70 was low and no difference in serum IL-6 levels between individual groups was found. Conclusion: Under serum free conditions there was no difference between healthy volunteers, MGUS and patients, but CD40L stimulation did not lead to the full maturation of DCs. Autologous patient serum had negative infl uence on DCs, with no defi nite dependance on the IL-6 level.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• dendritické buňky imunologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• mnohočetný myelom imunologie   MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu imunologie   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• průtoková cytometrie MeSH

Východiská: Myelómové bunky, ktoré sa nachádzajú v nike kostnej drene, sú ovplyvňované nielen okolitými stromálnymi bunkami, ale aj axónmi sympatikového nervového systému. Nervový systém tak môže priamo stimulovať procesy súvisiace s progresiou myelómu. Diagnóza a klinický priebeh myelómu spôsobujú pacientovi distres, výrazne zvyšujúci aktivitu sympatikových nervov adrenergických signálov, ktoré ďalej podporujú rast nádoru. Vyvstáva preto otázka, či je možné využiť psychologické intervencie, ovplyvňujúce činnosť sympatikového nervového systému, v liečbe myelómu. V tejto práci sa zameriavame na skúmanie vplyvu psychologickej intervencie na aktivitu autonómneho nervového systému a vybrané imunitné markery pacienta s mnohopočetným myelómom. Súbor pacientov a metódy: Z celkového počtu 12 pacientov s ochorením monoklonálna gamapatia neurčeného významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS) alebo mnohopočetný myelóm bolo 8 zaradených do intervenčného ramena s aplikáciou tzv. forgiveness therapy (terapia odpúšťaním) a 4 do kontrolného ramena. Pacienti boli v rôznych štádiách liečby, od klinického sledovania až po aktívnu imuno-chemoterapiu a autológnu transplantáciu krvotvorných buniek. Počas intervencie bola meraná jednak aktivita ochorenia (MGUS alebo myelómu) a potom psycho-neuro-imunologické parametre pacienta: intenzita depresie, úzkosti a hnevu validovaným testom PROMIS, aktivita parasympatikového (PNS) a sympatikového nervového systému (SNS) pomocou variability srdcovej frekvencie a imunitný profil metódou prietokovej cytometrie z periférnej krvi. Výsledky: U pacientov, ktorí ukončili intervenciu sa signifikantne zlepšili hodnoty PROMIS, došlo u nich ku štatisticky významnému zvýšeniu zastúpenia zdravých plazmatických buniek CD138+38+ (p = 0,04), B pamäťových lymfocytov CD27+ (p = 0,02) a hodnôt plazmacytoidných dendritických buniek CD123+ (p = 0,03). Hodnoty variability srdcovej frekvencie PNS index, SNS index, stresový index, smerodajná odchýlka NN intervalov (standard deviation of NN intervals – SDNN) a stredná hodnota štvorcov rozdielov následných inervalov RR (root mean square of the successive differences – RMSSD) sa výrazne zlepšili u väčšiny účastníkov. Záver: Intervencia forgiveness therapy je schopná znížiť celkový distres, znížiť aktivitu sympatikového nervového systému a obnoviť parametre imunitného profilu u pacientov s plazmacelárnou dyskráziou, ktorí trpeli chronickým stresom spôsobeným dlhodobým potlačeným hnevom a neodpustením. Naše nálezy poukazujú na to, že integratívny prístup v liečbe mnohopočetného myelómu môže zlepšiť kvalitu života pacienta a tak i celkovú účinnosť imuno-chemoterapie. Nové randomizované štúdie sú potrebné na testovanie integratívnej liečby myelómu najmä z aspektu zlepšenia celkového prežívania.

Background: Myeloma cells, occupying a bone marrow niche, are influenced not only by neighbouring stroma cells but also by signals from the axons of sympathetic nervous system. The nervous system is directly involved in the process of myeloma progression. Among other cancers, patients with myeloma suffer the most difficult distress generating intensive adrenergic signals, causing its further progression. There is a question arising from these facts regarding whether psychological interventions, modulating a function of the nervous system, can further improve outcomes of myeloma treatments. We focus on interactions between myeloma cells and the nervous system. Patients and methods: Twelve patients with monoclonal gamapathy of indetermined significance (MGUS) or myeloma have participated in this study; eight in the interventional arm with the intervention of forgiveness therapy and four in the control arm. The patients were in various phases of their treatment, from active observation to immuno-chemotherapy and autologous stem cell transplant. Two major types of parameters were measured during the intervention: parameters of the activity of the disease (MGUS or myeloma) and psycho-neuro-immunological parameters of the patient, such as psychological depression, anxiety, and anger by the validated test PROMIS), as well as activity of the autonomic nervous system by heart rate variability, and immune profile by flow cytometry of peripheral blood. Results: Patients who completed the forgiveness intervention showed improvement of depression, anxiety, and anger measured by PROMIS above population average, significant expansion of physiological plasma cells CD138+38+ (P = 0.04), B memory lymphocytes CD27+ (P = 0.02), and dendritic plasmacytoid cells CD123+ (P = 0.03). Parameters of heart rate variability such as parasympatic nervous system (PNS) index, sympatic nervous system (SNS) index, stress index, standard deviation of NN intervals (SDNN) and root mean square of the successive differences (RMSSD) had improved in a majority of patients. Conclusion: An intervention centered on forgiveness therapy was able to improve distress, reduce adrenergic signals in the autonomic nervous system, and restore parameters of the immune profile of patients with plasma cell dyscrasia who suffered from chronic stress caused by repressed anger and unforgiveness. Integrative treatment of myeloma can improve the quality of life of patients and thus affect the efficiency of immuno-chemotherapy. New randomised trials are warranted to test the integrative treatment of myeloma that might be able to improve overall survival.

• MeSH
• autonomní nervový systém MeSH
• biologické markery analýza   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• neurobiologie * metody   MeSH
• odpuštění MeSH
• pilotní projekty MeSH
• psychosociální intervence metody   MeSH
• srdeční frekvence MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Slovenská republika MeSH