Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastější primární zhoubný nádor jater, který se ve většině případů rozvíjí v terénu jaterní cirhózy různé etiologie. Jen časná stadia onemocnění jsou indikována k chirurgické, potenciálně kurativní léčbě. Jen přibližně třetina HCC je zachycena v časných stadiích. Screeningovým vyšetřením rizikových skupin pacientů je ultrasonografie jater (USG) v 6měsíčních intervalech. USG má vedle svých známých výhod i značné limitace. Senzitivita USG pro časná stadia HCC se pohybuje pouze okolo 60 %. Vzhledem k tomu a i proto, že se jedná o expert dependentní metodu, existuje naléhává potřeba objektivního biomarkeru HCC. Alfa-fetoprotein je obecně vnímán jako biomarker HCC, nicméně jeho senzitivita a specificita pro účely diagnostiky či dokonce screeningu je nedostatečná. Byly zkoumány i jiné další biomarkery s různými výsledky, ale žádný nedosáhl efektivity USG. Poměrně novým přístupem k této problematice je spektroskopie krevní plazmy, která prokázala svoji účinnost u různých onemocnění. Z pohledu HCC se spektroskopii krevní plazmy věnovalo jen málo studií. Autoři prezentují v přehledu i vlastní práci, kdy spektroskopie krevní plazmy dosáhla senzitivity a specificity v odlišení nemocných s jaterní cirhózou bez HCC a s ním 88 %, respektive 90 %. Přes veškeré snahy nebyl dosud dostatečně spolehlivý a validovaný biomarker HCC použitelný pro účely časné diagnostiky a screeningu identifikován.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary malignant tumor of the liver, which in most cases develops in the field of liver cirrhosis of various etiologies. Only the early stages of the disease are indicated for surgical, potentially curative treatment. Only about a third of cases of HCC are caught in the early stages. The screening examination of risk groups of patients is liver ultrasonography (USG) at 6-month intervals. Besides its well-known advantages, USG has significant limitations. The sensitivity of USG for the early stages of HCC is only around 60 %. Considering this and also because it is an expert-dependent method, there is an urgent need for an objective HCC biomarker. Alpha-fetoprotein is generally perceived as a biomarker of HCC, however, its sensitivity and specificity for diagnostic or even screening purposes are insufficient. Other biomarkers have been investigated with varying results, but none have reached the effectiveness of USG. A relatively new approach to this problem is blood plasma spectroscopy, which has proven its effectiveness in various diseases. From the perspective of HCC, few studies have focused on blood plasma spectroscopy. In the review, the authors also present their work, where blood plasma spectroscopy achieved a sensitivity and specificity of 88 % and 90 %, respectively, in differentiating patients with liver cirrhosis without and with HCC. Despite all efforts, a sufficiently reliable and validated biomarker of HCC usable for early diagnosis and screening has not yet been identified.
- MeSH
- alfa-fetoproteiny analýza MeSH
- časná detekce nádoru metody MeSH
- hepatocelulární karcinom * diagnóza MeSH
- jaterní cirhóza komplikace MeSH
- karcinogeneze MeSH
- krevní plazma MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery analýza klasifikace MeSH
- spektrální analýza metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Úvod: Přestože je infliximab (IFX) dosud „zlatým standardem“ biologické léčby Crohnovy nemoci (CN), jeho účinnost se může lišit v závislosti na mnoha faktorech. Jedním z nich je individuální reakce pacienta na lék. Významným klinickým problémem je imunogenicita IFX, kdy může až u 60 % léčených pacientů dojít k vývoji protilátek proti léčivu, což vede ke ztrátě odpovědi na léčbu a/nebo k nežádoucím reakcím na terapii. Od roku 2020 je k léčbě nemocných s CN k dispozici infliximab k subkutánnímu podání (IFX-SC), jehož farmakokinetika se vyznačuje stabilní a vysokou údolní koncentrací léčiva (TL – trough level) v krevním oběhu. Je možné, že jedním z důsledků této vlastnosti IFX-SC je jeho nižší míra imunogenicity. Předkládáme prospektivní studii sledování pacientů s diagnózou CN s velmi těžkým až refrakterním průběhem, kteří byli léčeni IFX-SC. Cílem studie bylo sledování imunogenicity IFX-SC včetně sledování dynamiky TL a protilátek proti léčivu (anti-IFX). Je popsána dynamika klinických, zobrazovacích a laboratorních markerů CN v průběhu jednoho roku sledování a léčby. Materiál a metodika: Do studie bylo zařazeno 23 pacientů s diagnózou CN s anamnézou selhání 2–6 předchozích linií biologické léčby, přičemž jednou z proběhlých terapií byl nitrožilní infliximab (IFX-IV). Pacienti byli rozděleni do dvou ramen indukční léčby na základě přítomnosti anti-IFX. Udržovací terapie představovala 120 mg s.c. ? 14 dní, v případě potřeby intenzifikace se jednalo o 240 mg s.c. ? 14 dní. Nemocní byli sledováni v týdnech (W – week) W0, W4, W14, W30 a W52, přičemž byly zaznamenány Harvey-Bradshawův index (HBI), sérová hladina C-reaktivního proteinu (CRP), fekální koncentrace kalprotektinu (FC), hladina léku (TL IFX) a anti-IFX. Dále bylo stanoveno endoskopické a ultrasonografické skóre nemoci (SES-CD a IUS) a u všech pacientů byl vyšetřen haplotyp HLA DQA1*05. Data byla analyzována pomocí softwaru MedCalc® s použitím neparametrických statistických metod a binární logistické regrese. Výsledky: U 13 z 23 pacientů (56,5 %) bylo zaznamenáno 52týdenní setrvání na léčbě IFX-SC se signifikantním poklesem všech sledovaných klinických, zobrazovacích i laboratorních markerů aktivity CN. V průběhu terapie došlo u 8 ze 16 vstupně anti-IFX pozitivních osob k sérokonverzi k negativním anti-IFX (50 %). Žádný z pacientů léčených IFX-SC ve W52 již nepotřeboval konkomitantní léčbu imunomodulátory. Během 52 týdnů terapie nebyla ve sledované kohortě zaznamenána ani jedna nová senzibilizace infliximabem. Závěr: Subkutánní cesta podání infliximabu může být vhodným a úspěšným řešením v situaci, kdy je žádoucí reindukce terapie infliximabem, a to včetně pacientů s přítomností neutralizujících protilátek proti léčivu.
Introduction: Despite infliximab (IFX) still being the “gold standard” of biological therapy for Crohn’s disease (CD), its effectiveness may vary depending on many factors. One of these factors is the individual patient’s reaction to the drug. A significant clinical problem is the immunogenicity of IFX, where up to 60% of treated patients may develop antibodies against the drug, leading to a loss of response to treatment and/or adverse reactions to therapy. Since 2020, subcutaneous infliximab (IFX-SC) has been available for treating CD patients, characterized by its stable and high trough level (TL) concentration in blood. It is possible that one consequence of this property of IFX-SC is its lower rate of immunogenicity. We present a prospective study of patients diagnosed with CD with severe to refractory courses, treated with IFX-SC. The aim of the study was to monitor the immunogenicity of IFX-SC, including the dynamics of TL and anti-drug antibodies (anti-IFX). The dynamics of clinical, imaging, and laboratory markers of CD over one year of monitoring and treatment are described. Materials and methods: The study included 23 patients diagnosed with CD who had failed 2 to 6 previous lines of biological therapy, one of which was intravenous infliximab (IFX-IV). Patients were divided into two arms of induction therapy based on the presence of anti-IFX. Maintenance therapy consisted of 120 mg s.c. every 14 days, and intensification was 240 mg s.c. every 14 days if necessary. Patients were monitored at weeks W0, W4, W14, W30, and W52, recording Harvey-Bradshaw Index (HBI), serum C-reactive protein (CRP), fecal calprotectin (FC) concentrations, drug trough levels (TL IFX) and serum anti-drug antibodies (anti-IFX). Endoscopic and ultrasonographic disease scores (SES-CD and IUS) were determined, and HLA DQA1*05 haplotype was examined in all patients. Data were analyzed using MedCalc® Statistical Software with non-parametric statistical methods and binary logistic regression. Results: 52-week persistence on IFX-SC treatment was recorded in 13 out of 23 patients (56.5%), with a significant decrease in all monitored clinical, imaging, and laboratory markers of CD activity. During the therapy, 8 out of 16 initially anti-IFX positive individuals seroconverted to negative anti-IFX (50%). None of the patients treated with IFX-SC in W52 needed concomitant immunomodulator treatment. No new sensitization to infliximab was recorded in the cohort during the 52-week therapy. Conclusion: The subcutaneous route of infliximab administration may be a suitable and successful solution in situations where reinduction of infliximab therapy is desired, including patients with the presence of neutralizing antibodies against the drug.
BACKGROUND: A subcutaneous formulation of infliximab (IFX-SC) approved to treat patients with inflammatory bowel disease may offer improved efficacy versus intravenous infliximab. METHODS: Patients with refractory Crohn's disease (CD, n = 32) previously treated unsuccessfully with at least 2 biologics were treated with IFX-SC and followed from baseline at Week 0 (W0) to Week 30 (W30). The study's primary endpoint was the treatment's persistence at W30, while secondary goals included the analysis of serum infliximab trough levels (TL IFX), dynamics of anti-IFX antibodies (ATIs), and clinical, serum and fecal markers of CD activity during IFX-SC treatment. RESULTS: Midterm treatment persistence with the continuation of treatment after W30 was 53%. TL IFX median values showed rapid, significant upward dynamics and exceeded 15.5 μg/mL at W30, whereas median ATI levels significantly declined. Among ATI-negative patients at W0 (n = 15), only one showed IFX immunogenicity with newly developed ATIs at W30. Among ATI-positive patients at W0, ATI seroconversion from ATI-positive to ATI-negative status was observed in 10 of 17 patients (58.8%). Patients who had continued IFX-SC treatment at W30 showed significant decreases in C-reactive protein (P = .0341), fecal calprotectin (P = .0002), and Harvey-Bradshaw index (P = .0029) since W0. CONCLUSIONS: Patients with refractory CD previously treated with at least 2 biologics exhibited clinically relevant improvement with IFX-SC, which showed less immunogenic potential than IFX-IV and highly stable TL IFX.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
BACKGROUND AND AIMS: Knowledge on the immunogenicity of anti-SARS-CoV-2 vaccines in inflammatory bowel disease [IBD] patients is limited. Therefore, SARS-CoV-2-specific T-cell responses and antibodies were analysed in 60 IBD vaccine recipients and 30 controls. METHODS: SARS-CoV-2 IgG antibodies against the viral spike protein were measured at baseline and at 8 and 26 weeks after the second vaccine dose. SARS-CoV-2 IgG antibodies against the nucleocapsid antigens were measured at week 26. A SARS-CoV-2 interferon-gamma released assay [IGRA] was performed in all vaccinees at week 26. RESULTS: At weeks 0 and 8, no differences were found in anti-spike antibodies between cohorts. At week 26, the decrease in antibody levels was more significant in the IBD cohort compared to the healthy cohort, and anti-nucleocapsid antibodies were not detected in either group. At week 26, 16 of 90 [18%] vaccinated individuals had a negative IGRA test result, seven of 90 [8%] were borderline and 67 [74%] had a positive IGRA result; 22 of the 23 individuals with negative or borderline IGRA results belonged to the IBD cohort. However, the overall functional ability of T-lymphocytes to produce interferon-gamma after the unspecific mitogen stimulation was lower in IBD patients. In vaccinated individuals with low or borderline IGRA, treatment with tumour necrosis factor-alpha inhibitors was the most frequent. In individuals with a significant drop in anti-spike antibody levels, plasmatic interferon-gamma concentrations after the specific SARS-CoV-2 stimulation were also insufficient. CONCLUSIONS: Simple humoral and cellular post-vaccination monitoring is advisable in IBD patients so that repeated vaccine doses may be scheduled.
- MeSH
- COVID-19 * prevence a kontrola MeSH
- humorální imunita MeSH
- idiopatické střevní záněty * farmakoterapie MeSH
- imunoglobulin G MeSH
- interferon gama MeSH
- lidé MeSH
- protilátky virové MeSH
- SARS-CoV-2 MeSH
- vakcinace MeSH
- vakcíny proti COVID-19 MeSH
- virové vakcíny * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
BACKGROUND: Patients with inflammatory bowel disease (IBD) on immune-modifying treatment could be at an increased risk for severe coronavirus disease 2019 (COVID-19); thus, data on the efficacy and safety of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) vaccines are essential. We conducted a prospective study of IBD patients vaccinated with BNT162b2, CX-024414, and ChAdOx1 nCoV-19 vaccines. The aim was to evaluate the rate and magnitude of seroconversion, assess the effect of different immune-modifying treatment modalities on the magnitude of anti-SARS-CoV-2 IgG antibody levels, and analyze the impact of anti-SARS-CoV-2 vaccination on the inflammatory biomarkers of IBD. METHODS: The study included 602 IBD patients and 168 immunocompetent health care workers serving as controls. Serum anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies were measured by chemiluminescent microparticle immunoassay before the vaccination and 8 weeks after the vaccination. RESULTS: Of IBD patients, 82.2% were receiving biological treatment: most of them were treated with antitumor necrosis factor (TNF)-α inhibitors (48.5%), and just under half of them were treated with concomitant thiopurines or methotrexate, followed by vedolizumab (18.6%) and ustekinumab (15.1%). Only 8.1% of patients were on 5-aminosalicylates, and a minority (2.2%) were treatment-free. The postvaccine seropositivity rate among IBD patients and controls was 97.8% vs 100%. Median anti-SARS-CoV-2 IgG levels were lower among IBD recipients of ChAdOx1 nCoV-19 compared with 2 other vaccines (P < .0001) and control ChAdOx1 nCoV-19 recipients (P = .01). No correlation was found between serum trough levels and anti-SARS-CoV-2 IgG concentrations for any of the biological drugs used. The TNF-α inhibitors with concomitant immunosuppressive treatment but no other treatment modalities were associated with a lower postvaccination antibody response (P < .0001). When evaluating the laboratory activity of IBD by C-reactive protein and fecal calprotectin levels, no significant differences were found before the vaccination and 8 weeks after its completion. CONCLUSIONS: Our findings warrant particular attention to the anti-SARS-CoV-2 vaccination of IBD patients treated with TNF-α inhibitors with concomitant immunomodulators and show the priority of mRNA vaccines in this specific group of patients.
- MeSH
- C-reaktivní protein metabolismus MeSH
- ChAdOx1 nCoV-19 MeSH
- COVID-19 * prevence a kontrola MeSH
- idiopatické střevní záněty * farmakoterapie MeSH
- imunoglobulin G MeSH
- leukocytární L1-antigenní komplex MeSH
- lidé MeSH
- methotrexát MeSH
- prospektivní studie MeSH
- protilátky virové MeSH
- SARS-CoV-2 MeSH
- TNF-alfa metabolismus MeSH
- tvorba protilátek MeSH
- ustekinumab MeSH
- vakcína BNT162 MeSH
- vakcinace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Včasná diagnostika jaterního onemocnění je důležitou součástí komplexní péče o pacienty s idiopatickými střevními záněty. Tito pacienti patří do rizikové skupiny stran rozvoje autoimunitních jaterních chorob, a to samostatně či v rámci tzv. překryvných syndromů. Nejčastějším typem onemocnění u těchto pacientů je pak primární sklerózující cholangitida a autoimunitní hepatitida. Přesto může docházet k manifestaci i jiných, vzácných typů překryvných syndromů, jak dokumentuje následující kazuistika.
Early diagnosis of liver disease is an important part of comprehensive care for patients with idiopathic inflammatory bowel disease. These patients belong to the risk group concerning the development of autoimmune liver diseases, either individually or within the so-called overlap syndromes. The most common types of disease in these patients are primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis. Nevertheless, other, rare types of overlap syndromes may occur, as documented in the following case report.
Žádný z dosud studovaných biomarkerů v oblasti HCC nevykazuje pro časná stadia vyšší senzitivitu a specificitu než ultrasonografické vyšetření jater. Existuje tak naléhavá klinická potřeba zavedení laboratorního markeru pro HCC, který splňuje požadavky na vysokou senzitivitu a specificitu pro screening a včasnou diagnostiku rizikových pacientů. Protože různé patologické procesy, včetně karcinogeneze, mohou způsobit změny koncentrace i struktury a prostorového uspořádání tělních biomolekul, spektroskopická analýza krevní plazmy se jeví jako vhodný nástroj pro jejich včasnou detekci. V našem výzkumu se soustředíme na identifikaci nových biomarkerů v krevní plazmě, které by vykazovaly dostatečnou senzitivitu a specificitu k detekci časných a potenciálně léčitelných stadií HCC, a které by byly potenciálně užitečné pro rutinní screening tohoto onemocnění u rizikových pacientů. Pro tyto účely jsme využili unikátní kombinaci dvou chiroptických metod – elektronového cirkulárního dichroizmu (ECD) a Ramanovy optické aktivity (ROA) – doplněných nepolarizovanými variantami – infračervenou a Ramanovou spektroskopií. Metody: Krevní plazma 18 vybraných pacientů s cirhózou jater, z toho 8 pacientů s HCC, byla analyzována kombinací metod ECD, ROA, infračervené a Ramanovy spektroskopie. Výsledky: Získaná spektrální data byla zpracována vícerozměrnou statistickou analýzou s využitím analýzy hlavních komponent (PCA) a lineární diskriminační analýzy (LDA). Vizualizace výsledků LDA vykázala oddělení dvou sledovaných skupin jen s mírným překryvem. Na základě spektrální analýzy v rámci této předběžné studie dosáhla senzitivita a specificita pro diskriminaci mezi cirhotickými jedinci s HCC a bez HCC 88 %, resp. 90 % po křížové validaci. Hodnota plochy pod křivkou 0,975 prokázala vysokou spolehlivost navrženého modelu. Závěr: Na základě našich údajů by pokročilá spektroskopická analýza krevní plazmy mohla být slibným nástrojem při diagnostice HCC a potenciálně screeningu.
None of the biomarkers studied so far in the HCC area has yielded higher sensitivity and specificity in the early-stage diagnosis than the liver ultrasonography examination. There is an urgent clinical need for establishing a laboratory marker for HCC that meets the requirements for high sensitivity and specificity for the screening and early diagnosis of at-risk patients. As a variety of pathological processes, including carcinogenesis, may cause changes in both the concentration and the structure and spatial arrangement of body biomolecules, the spectroscopic analysis of blood-based derivatives appears to be an appropriate tool for the early detection thereof. In our research, the focus is on the identification of novel biomarkers in blood plasma, which would exhibit sufficient sensitivity and specificity to detect early and potentially curable HCC stages, and which would be potentially useful for routine screening of this disease in well-defined at-risk groups. For this purpose, we utilised a unique combination of two chiroptical methods – electronic circular dichroism (ECD) and Raman optical activity (ROA) – supplemented by non-polarised variants – infrared (IR) absorption and Raman spectroscopy. Methods: Blood plasma of 18 selected patients with liver cirrhosis, 8 of which also suffered from HCC, was analysed by a combination of ECD, ROA, IR and Raman spectroscopy. Results: The obtained spectral data were processed by a multivariate statistical evaluation using principal component analysis (PCA) and linear discriminant analysis (LDA). The visualisation of the LDA results showed the separation of the two monitored groups with only a slight overlap. Based on the spectral analysis within this preliminary study, sensitivity and specificity for the discrimination between cirrhotic individuals with and without HCC reached 88% and 90% after leave-one-out cross validation, respectively. The area under the ROC curve of 0.975 proved high reliability of the established model. Conclusion: Based on our findings, the combination of advanced spectroscopic methods for the analysis of blood plasma might be a promising tool in HCC diagnosis and potentially in the screening thereof.
- MeSH
- autoimunitní hepatitida MeSH
- idiopatické střevní záněty * MeSH
- lidé MeSH
- nemoci jater MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Vypracování optimální metodiky screeningu hepatocelulárního karcinomu se věnovala celá řada prací. Dosud nejrozsáhlejší studie byla provedena u pacientů s chronickou infekcí HBV, kde byla dokumentována prospěšnost screeningu pomocí ultrasonografie jater. Na základě těchto dat se ultrasonografie jater prováděná v šestiměsíčních intervalech stala doporučenou screeningovou metodou pro hepatocelulární karcinom ve většině současných guidelines. Úloha AFP ve screeningu a potažmo i v diagnostice přitom zůstává kontroverzní. Další markery jsou předmětem intenzivního výzkumu. V České republice jsou do screeningu zahrnuti pacienti s cirhózou jakékoliv etiologie, pacienti s chronickou infekcí HBV a dále nemocní s významnou jaterní fibrózou při infekci HCV či NASH. Přestože je ultrasonografie jater v našich podmínkách levnou a široce dostupnou metodou, reálné procento pacientů podstupujících pravidelné vyšetřování v rámci surveillance hepatocelulárního karcinomu je velmi nízké.
Anumber of studies have been devoted to the development of an optimal screening methodology for hepatocellular carcinoma. So far, the most extensive study has been conducted in patients with chronic HBV infection, where the benefit of screening by liver ultrasonography has been documented. Based on these data, liver ultrasonography at six-month intervals has become the recommended screening method for hepatocellular carcinoma in most current guidelines. The role of AFP in screening and diagnostics remains controversial. Other markers are under intense research. In the Czech Republic, patients with cirrhosis of any aetiology, patients with chronic HBV infection and patients with significant liver fibrosis during HCV or NASH infection are included in the screening. Although liver ultrasonography is a cheap and widely available method in the Czech Republic, the real percentage of patients undergoing regular hepatocellular carcinoma surveillance is very low.
