Východiska: Mnohočetný myelom (MM) je heterogenní hematoonkologické onemocnění charakterizované klonální expanzí maligních plazmatických buněk v kostní dřeni. Onemocnění je doprovázeno různými klinickými projevy, jedná se o kostní léze, anemii, hyperkalcemii a renální insuficienci. Navzdory značnému pokroku v léčbě v posledních dvou dekádách však zůstává onemocněním těžko léčitelným a většina pacientů relabuje. Ačkoliv dosud nebyla objasněna jeho patogeneze, je zřejmé, že genomová nestabilita hraje klíčovou roli v jeho rozvoji či v rezistenci na léčbu. V některých případech je příčinou této nestability chromotripse, tedy druh komplexní genomové přestavby, která zahrnuje rozsáhlou fragmentaci a opětovné náhodné spojení chromozomů během jediné katastrofické události. Výsledné přestavby zahrnují různé strukturální změny vč. delecí, duplikací, inverzí a translokací, což vede k narušení genomu, konkrétně např. k alteraci nebo inaktivaci tumor supresorových genů (TP53 a CDKN2C), aktivaci onkogenů (MAF, FGFR3 a CCND1) nebo genů zapojených do klíčových buněčných procesů. Odhalení mechanizmů, které vedou k chromotripsi, nabízí možnosti identifikace kritických genů a drah, které se podílejí na patogenezi MM. Tyto poznatky mohou být podkladem pro zlepšení diagnostických přístupů. Cíl: Cílem přehledového článku je shrnout časté primární a sekundární chromozomové aberace u MM a kromě toho představit komplexní chromozomové aberace s důrazem na chromotripsi u MM.
Background: Multiple myeloma (MM) is a heterogeneous hematological malignancy characterized by clonal expansion of malignant plasma cells in the bone marrow. The disease is accompanied by various clinical manifestations, such as bone lesions, anemia, hypercalcemia, and renal insufficiency. However, despite significant advances in treatment over the last two decades, the disease remains challenging to treat, and most patients relapse. Although its pathogenesis has not yet been elucidated, it is clear that genomic instability plays a key role in its development or resistance to treatment. In some instances, the cause of this instability is chromothripsis, a form of complex genomic rearrangement that involves shattering and subsequent haphazard reassembly of chromosomes within a single catastrophic event. The resulting rearrangements involve a variety of structural changes, including deletions, duplications, inversions, and translocations, that lead to genome disruption. Specifically, these changes may result in alteration or inactivation of tumor suppressor genes (TP53 and CDKN2C), activation of oncogenes (MAF, FGFR3, and CCND1) or genes involved in key cellular processes. Unraveling the mechanisms that result in chromothripsis provides opportunities to identify critical genes and pathways involved in MM pathogenesis. These findings may serve as a basis for improved diagnostic approaches. Purpose: The goal of this review is to summarize the common primary and secondary chromosomal aberrations in MM with a particular focus on introducing complex chromosomal aberrations, especially chromothripsis in MM.
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Východiska: Endoplazmatické retikulum (ER), organela tvořená soustavou cisteren a tubulů, je esenciální pro řadu buněčných dějů, mj. pro syntézu a transport proteinů. Pokud se chybně složené proteiny hromadí v lumen ER, dochází k rozvoji stresu ER, přičemž následnou odpovědí na narušení homeostázy je aktivace signální dráhy UPR (z angl. unfolded protein response, tj. odpověď na přítomnost nesbalených proteinů). Cílem procesu je obnovit homeostázu zvyšováním kapacity ER a jeho schopnosti skládat proteiny. K aktivaci homeostatické UPR dochází prostřednictvím některého ze tří transmembránových proteinů, kterými jsou enzym vyžadující inositol 1a (inositol-requiring enzyme 1a – IRE1a), kináza ER podobná R kináze (proteine kinase R-like ER kinase – PERK) a aktivující transkripční faktor 6 (activating transcription factor 6 – ATF6). V případě selhání pokusu o obnovu homeostázy naopak dochází prostřednictvím hyperaktivace týchž proteinů k rozvoji terminální UPR a apoptóze. Aktivace různých větví UPR byla popsána u mnoha nádorových onemocnění vč. mnohočetného myelomu (MM), který se vyznačuje maligní transformaci plazmatických buněk a zvýšenou syntézou monoklonálního imunoglobulinu, kdy je role ER zvláště podstatná. Navzdory pokrokům v léčbě MM zůstává onemocnění jen obtížně léčitelné a cílení na signální dráhy spojené s UPR by mohlo např. podpořit účinek inhibitorů proteazomu. Cíl: Tato práce si klade za cíl představit molekulární odpověď na stres ER za fyziologických okolností i v kontextu nádorových onemocnění, a to zejména s přihlédnutím k potenciálním terapeutickým cílům u MM.
Background: The endoplasmic reticulum (ER), an organelle composed of a system of cisternae and tubules, is essential for many cellular processes, including protein synthesis and transport. When misfolded proteins accumulate in the ER lumen, ER stress is induced, and the subsequent response to the disruption of homeostasis is the activation of the unfolded protein response (UPR). The purpose of this process is to restore homeostasis by increasing the capacity of the ER and its ability to fold proteins. Activation of the homeostatic UPR occurs via one of three transmembrane proteins, inositol-requiring enzyme 1a (IRE1a), protein kinase R-like ER kinase (PERK) and activating transcription factor 6 (ATF6). Failure of the attempt to restore homeostasis, on the other hand, leads to the development of terminal UPR and apoptosis via hyperactivation of the same proteins. Activation of UPR has been described in many malignancies, including multiple myeloma (MM), which is characterized by malignant transformation of plasma cells and increased monoclonal immunoglobulin synthesis, where the role of the ER is of particular importance. Despite advances in the treatment of MM, the disease remains difficult to treat and targeting signaling pathways associated with the UPR could, for example, enhance the effect of proteasome inhibitors. Purpose: This review intends to present the molecular response to ER stress under physiological circumstances and in the context of cancer, particularly with regard to potential therapeutic targets in MM.
- MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- endoplazmatické retikulum * genetika účinky léků MeSH
- inhibitory proteasomu farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom * farmakoterapie genetika MeSH
- signální dráha UPR účinky léků MeSH
- stres endoplazmatického retikula účinky léků MeSH
- XBP1 analýza účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Východiska: Waldenströmova makroglobulinemie (WM) je hematoonkologické onemocnění patřící mezi monoklonální gamapatie – onemocnění, která jsou charakterizovaná přítomností monoklonálního imunoglobulinu v séru a/nebo v moči. Medián věku při diagnóze je 71 let. WM není agresivní onemocnění a pacienti s touto diagnózou přežívají několik let. Infiltrace kostní dřeně lymfoplazmocytárními buňkami způsobuje různé obtíže vyplývající z anemického syndromu, zejména únavu. Dále se objevuje hepatomegalie, splenomegalie a lymfadenopatie. Může se vyskytovat hyperviskózní syndrom způsobený nadměrnou produkcí monoklonálního imunoglobulinu třídy M. U pacientů s WM je téměř vždy detekovatelná mutace v genu MYD88 a u přibližně třetiny pacientů mutace v genu pro CXCR4. Detekce mutace MYD88 je podstatná pro volbu vhodné terapeutické strategie, protože inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy ibrutinib má největší účinek u pacientů s mutovaným MYD88 a wt CXCR4. Léčba je zahájena až při výskytu prvních příznaků. Cíl: Cílem práce je shrnout současné znalosti o tomto onemocnění, jeho diagnostiku, molekulární podstatu a léčbu.
Background: Waldenström macroglobulinemia (WM) is a hematological malignancy; it is a monoclonal gammopathy, a disease characterized by presence of a monoclonal immunoglobulin in serum and/or urine. The median age at diagnosis is 71 years. WM is not an aggressive disease and patients with this diagnosis can live for several years. Infiltration of the bone marrow with lymphoplasmacytoid cells causes anemia, leading to various problems, mainly fatigue. Hepatomegaly, splenomegaly and lymphadenopathy can also occur. Hyperviscosity syndrome can appear and is caused by excessive production of immunoglobulin M. A mutation in MYD88 gene is detected in almost every WM patient, and in almost one third of them, a mutation in CXCR4 gene is detected. The detection of MYD88 mutation is important for a correct therapeutic strategy, since a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, ibrutinib, is most effective in patients with mutated MYD88 and wt CXCR4. The therapy is started when first symptoms occur. Purpose: The aim of this study is to summarize current knowledge about this disease, its diagnostics, molecular basis and treatment.
Východiska: Erdheimova-Chesterova choroba je raritní zánětlivé myeloidní klonální onemocnění, které je řazeno do skupiny chorob zvaných histiocytózy. Toto onemocnění je charakterizováno nadměrnou produkcí a akumulací především pěnivých histiocytů a Toutonových buněk v různých tkáních a orgánech. Pěnivé histiocyty a Toutonovy buňky produkují prozánětlivé cytokiny a chemokiny a obsahují somatické mutace v genech aktivujících zejména signální dráhu MAPK/ERK, avšak i v genech aktivujících signální dráhu PI3K/AKT. Nejčastěji se vyskytující mutací je somatická mutace v genu BRAFV600E. Dále se hojně vyskytují somatické mutace v genech MAP2K1, KRAS, NRAS, ARAF či PIK3CA. Erdheimova-Chesterova choroba je multisystémové onemocnění, při kterém může být postižen jakýkoliv orgán, zejména dlouhé kosti dolních končetin, ale i kardiovaskulární systém, retroperitoneum, endokrinní systém, centrální nervový systém, plíce, kůže či očnice. Diagnostika je obtížná vzhledem k rozmanitým projevům tohoto onemocnění. Tato choroba se objevuje především u dospělých osob a vyskytuje se častěji u mužů než u žen. K léčbě je využívána cílená léčba inhibitory kináz, léčba interferonem a, léčba látkami blokujícími produkci cytokinů či léčba kladribinem. Cíl: Cílem práce je shrnout současné znalosti o tomto raritním onemocnění, jeho diagnostiku i léčbu.
Erdheim-Chester disease is a rare inflammatory myeloid clonal disease which is classified into histiocytoses. It is characterized by excessive production and accumulation of foamy histiocytes and Touton giant cells in various tissues and organs. Foamy histiocytes and Touton giant cells produce proinflammatory cytokines and chemokines and contain somatic mutations in genes activating the MAPK/ERK signaling pathway, but also in genes activating the PI3K/AKT signaling pathway. BRAFV600E is the most common somatic mutation. Furthermore, somatic mutations in the MAP2K1, KRAS, NRAS, ARAF or PIK3CA genes are abundant. Erdheim-Chester disease is a multisystemic disease in which any organ can be affected, especially the long bones of the lower extremities, but also the cardiovascular system, retroperitoneum, endocrine system, central nervous system, lungs, skin or orbit. The diagnosis is difficult because of the various manifestations of this disease. The disease occurs mainly in adults and is more common in men than in women. Targeted treatment by kinase inhibitors, interferon a, cytokine blockers or cladribine is used for the treatment.
- MeSH
- Erdheimova-Chesterova nemoc * diagnóza epidemiologie terapie MeSH
- histiocytóza diagnóza epidemiologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Východiska: Extracelulární váčky jsou uzavřené struktury ohraničené lipidovou membránou, které jsou vylučovány téměř všemi druhy buněk, a jejich funkcí je přenos informací při mezibuněčné komunikaci. Nejčastěji se rozdělují do tří kategorií - exozomy, mikrovezikuly a apoptotická tělíska. Exozomy jsou malé váčky o velikost 30-100 nm a nacházejí se téměř ve všech tělních tekutinách, jako je periferní krev, moč, mateřské mléko, sliny a další. Jsou schopny doručovat svůj obsah do cílových buněk, a tím měnit její chování. Nádorové buňky mají větší sklon k sekreci exozomů a obsahují jiné proteiny a druhy RNA než exozomy vylučované z buněk zdravých. Vzhledem k jejich specifickému složení odpovídajícímu buňce původu a jejímu stavu by mohly být v budoucnu použitelné mimo jiné také jako biomarkery různých onemocnění. Cíl: Cílem práce je shrnout dosavadní poznatky o exozomech a jejich zapojení v nejrůznějších procesech, které jsou spojeny s rezistencí u nádorových onemocnění.
Background: Extracellular vesicles are closed structured surrounded by a lipid membrane that are secreted by almost all types of cells; their function is information delivery during cell-to-cell communication. They are most commonly divided into three categories - exosomes, microvesicles and apoptotic bodies. Exosomes are small vesicles with the size of 30-100 nm, and they are found in almost all body fluids, including peripheral blood, urine, breast milk, saliva and others. They are able to deliver their content to target cells and change their behavior. Cancer cells are able to secrete more exosomes and also contain different proteins and RNA species than the exosomes from healthy cells. Due to their specific composition that is connected to the cell of origin, exosomes could be used as biomarkers of various diseases in the future. Purpose: The aim of this work is to summarize current knowledge about exosomes and their role in various processes connected to resistance in tumors.
