Endogenous neurosteroids and their synthetic analogues-neuroactive steroids-have been found to bind to muscarinic acetylcholine receptors and allosterically modulate acetylcholine binding and function. Using radioligand binding experiments we investigated their binding mode. We show that neuroactive steroids bind to two binding sites on muscarinic receptors. Their affinity for the high-affinity binding site is about 100 nM. Their affinity for the low-affinity binding site is about 10 µM. The high-affinity binding occurs at the same site as binding of steroid-based WIN-compounds that is different from the common allosteric binding site for alcuronium or gallamine that is located between the second and third extracellular loop of the receptor. This binding site is also different from the allosteric binding site for the structurally related aminosteroid-based myorelaxants pancuronium and rapacuronium. Membrane cholesterol competes with neurosteroids/neuroactive steroids binding to both high- and low-affinity binding site, indicating that both sites are oriented towards the cell membrane..

• MeSH
• alosterická regulace účinky léků   fyziologie   MeSH
• androstany metabolismus   farmakologie   MeSH
• androsteny metabolismus   farmakologie   MeSH
• benzimidazoly metabolismus   farmakologie   MeSH
• CHO buňky MeSH
• cholesterol metabolismus   MeSH
• Cricetulus MeSH
• křečci praví MeSH
• lidé MeSH
• nervosvalové látky nedepolarizující metabolismus   farmakologie   MeSH
• neurosteroidy metabolismus   MeSH
• receptory muskarinové metabolismus   MeSH
• triethojodid gallaminia metabolismus   farmakologie   MeSH
• vazebná místa účinky léků   fyziologie   MeSH
• vekuronium analogy a deriváty   metabolismus   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• křečci praví MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Cíl studie: Srovnání farmakodynamiky cisatrakuria, rokuronia a vekuronia u mladých a starších mužů během totální intravenózní anestezie. Typ studie: Klinická, prospektivní, kontrolovaná, randomizovaná. Typ pracoviště: Klinika anesteziologie a resuscitace fakultní nemocnice. Materiál a metoda: Po schválení etickou komisí a informovaném souhlasu nemocných jsme po úvodu do anestezie podali 240 mužům dvou věkových skupin (20–40, 60–75 let) ekvipotentní dávku (2 × ED95) cisatrakuria, rokuronia nebo vekuronia. Monitorováním relaxace (TOF, stimulace n. ulnaris, elektromyografická odpověď m. adductor pollicis) jsme u každého nemocného stanovili rychlost nástupu účinku použitého relaxancia (do maximální deprese T1), délku klinického trvání (do 25% zotavení T1) a délku účinku do plného zotavení (dosažení TOF-ratio ? 0,9). Rozdíly mezi skupinami mladších a starších nemocných jsme pro každé relaxans porovnali příslušnými statistickými testy (Mann-Whitney, Kruskal-Wallis). Výsledky: Medián rychlosti nástupu účinku (v sekundách) cisatrakuria byl u mladších mužů 205 vs 255* u seniorů, rokuronia 95 vs 133* a vekuronia 210 vs 250* (p < 0,001). Medián délky klinického účinku (v minutách) cisatrakuria byl u mladších 44 vs 43,5* u seniorů (p = 0,568), rokuronia 36 vs 58* a vekuronia 32 vs 60. Medián délky účinku do plného zotavení (v minutách) cisatrakuria byl u mladších mužů 71 vs 77* u seniorů (p = 0,095), rokuronia 60 vs 103 a vekuronia 56 vs 92*. Závěr: Nástup účinku studovaných relaxancií je ve stáří pomalejší. Trvání klinického účinku i doba do plného zotavení jsou pro rokuronium a vekuronium delší u seniorů, délka účinku cisatrakuria na věku nezávisí.

Objective: To compare the pharmacodynamics of cisatracurium, rocuronium and vecuronium following a single dose in young and elderly males during TIVA. Design: Clinical, prospective, controlled, randomized study. Setting: Department of Anaesthesiology, University Hospital. Materials and methods. Following ethics committee approval and patients' informed consent, 240 males of two age groups (20–40, 60–75 years) received cisatracurium, rocuronium or vecuronium (2×ED95). For each patient, neuromuscular monitoring (TOF, electromyography) determined the onset time (maximal T1 depression), clinical duration (25% recovery of T1) and full recovery (TOF-ratio ? 0.9). Mann-Whitney or Kruskal-Wallis test were used to compare the differences between young and elderly patients. Results: The median onset times (seconds) were 205 vs. 255* for cisatracurium, 95 vs. 133* for rocuronium and 210 vs. 250* for vecuronium in the young and elderly patients, respectively (*p < 0.001). The median clinical duration (minutes) was 44 vs. 43.5 (p = 0.568) for cisatracurium, 36 vs. 58* for rocuronium and 32 vs. 60* for vecuronium in the young and elderly patients, respectively. Finally, the median full recovery times (minutes) were 71 vs. 77 (p = 0.095) for cisatracurium, 60 vs. 103* for rocuronium and 56 vs. 92* for vecuronium, in the young and elderly patients, respectively. Conclusion: The onset was slower in the elderly. Both clinical duration and full recovery for rocuronium and vecuronium were longer in the elderly whereas these parameters for cisatracurium were age-independent.

• MeSH
• androstanoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• atrakurium analogy a deriváty   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• dospělí MeSH
• intravenózní anestezie dějiny   metody   přístrojové vybavení   MeSH
• lidé MeSH
• prospektivní studie MeSH
• relaxace svalu MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• věkové faktory MeSH
• vekuronium aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH

Sugammadex je modifikovaný γ-cyklodextrin, který je schopen vázat svalová relaxancia aminosteroidního typu a tím antagonizovat jejich účinek. Jedná se o zcela jinou koncepci antagonizace svalových relaxancií než s běžně používanými inhibitory acetylcholinesterázy (AChE). Molekula g-cyklodextrinu je schopna pevně vázat rokuronium nebo vekuronium (chelace) a tím rychle ukončit jejich účinek na nikotinových receptorech nervosvalové ploténky. Možností kontrolovat délku bloku se zařadila steroidní relaxancia do skupiny tzv. soft drugs – farmak s velmi dobře řiditelným účinkem. Pokusy na zvířatech, zejména primátech, a klinické studie na dobrovolnících prokázaly jasnou závislost vztahu dávky sugammadexu a jeho účinku. Při mělké blokádě (druhá odpověď při TOF stimulaci) je doporučena dávka 4 mg/kg, při hluboké blokádě (bez odpovědi při TOF stimulaci) se doporučuje dávka 8 mg/kg a při bezprostředním antagonizování vysokých dávek rokuronia se podává 12–16 mg/kg sugammadexu. Klasické inhibitory AChE mají velké množství nežádoucích účinků. Po podání vysoké dávky neostigminu se může vyskytnout paradoxní svalová slabost při již téměř úplném zotavení neuromuskulárních funkcí. Hluboký neuromuskulární blok nemůže neostigmin antagonizovat ani ve vysoké dávce, protože již nemůže dále zvýšit dostupnost acetylcholinu. Přednosti použití sugammadexu spočívají v možnosti udržování hlubokého neuromuskulárního bloku až do konce chirurgického výkonu a v přesné kontrole délky bloku vyvolaného rokuroniem. Vyhneme se nežádoucím účinkům v důsledku farmakologické antagonizace inhibitory AChE. Antagonizování sugammadexem je také 5krát rychlejší než antagonizace neostigminem. Anesteziologické techniky nemají vliv na rychlost účinku. Hlavním nežádoucím účinkem u dobrovolníků byl slabý kašel a porušené vnímání chuti, u některých se vyskytly známky hypersenzitivity v podobě kožních reakcí. Podání sugammadexu může ovlivňovat hormonální antikoncepci. Při poddávkování může dojít k opětovnému výskytu blokády.

Sugammadex is a modified γ -cyclodextrin capable of binding aminosteroid muscle relaxants and thus of antagonizing their effect. It is a muscle relaxant antagonist of a quite different type than the commonly used acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. The γ -cyclodextrin molecule is capable of tight binding to (chelating) rocuronium or vecuronium, rapidly reversing their effect on the nicotinic receptors of the neuromuscular junction. Full control of action makes it possible to classify steroid relaxants into soft drugs – agents with well controllable action. Experiments with sugammadex on animals, particularly on primates, and clinical trials on volunteers have shown a clear dose-effect relationship. The recommended reversal doses are 4 mg/kg for a shallow block (second response to TOF stimulation), 8 mg/kg for a deep block (no response to TOF stimulation), and 12–16 mg/kg for high dose rocuronium. The classical AChE inhibitors have a wide range of adverse effects. Neostigmine at high doses may cause paradoxical weakness when there is already near full recovery of neuromuscular function. Even high dose neostigmine is unable to reverse deep neuromuscular blockade, since it cannot further increase acetylcholine availability. The advantages of using sugammadex are possible maintenance of deep neuromuscular blockade until the end of the surgical procedure, accurate control of the duration of rocuronium blockade and avoidance of pharmacological antagonization by AChE inhibitors. Sugammadex is five times as rapid as neostigmine in reversing neuromuscular blockade. Anesthesiology techniques do not influence the rapidity of the antagonizing action. The main adverse effects in volunteers were weak cough, impaired taste perception and signs of hypersensitivity in the form of skin reactions. Sugammadex can interact with hormonal contraceptives. An underdose can prolong recovery from neuromuscular blockade.

• MeSH
• androstanoly antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• anesteziologie metody   trendy   MeSH
• gama-cyklodextriny dějiny   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• laktace účinky léků   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• neostigmin farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nervosvalové látky antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• těhotenství účinky léků   MeSH
• vekuronium antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství účinky léků   MeSH

BACKGROUND: Many neuromuscular blockers act as negative allosteric modulators of muscarinic acetylcholine receptors by decreasing affinity and potency of acetylcholine. The neuromuscular blocker rapacuronium has been shown to have facilitatory effects at muscarinic receptors leading to bronchospasm. We examined the influence of rapacuronium on acetylcholine (ACh) binding to and activation of individual subtypes of muscarinic receptors expressed in Chinese hamster ovary cells to determine its receptor selectivity. RESULTS: At equilibrium rapacuronium bound to all subtypes of muscarinic receptors with micromolar affinity (2.7-17 microM) and displayed negative cooperativity with both high- and low-affinity ACh binding states. Rapacuronium accelerated [3H]ACh association with and dissociation from odd-numbered receptor subtypes. With respect to [35S]GTPgammaS binding rapacuronium alone behaved as an inverse agonist at all subtypes. Rapacuronium concentration-dependently decreased the potency of ACh-induced [35S]GTPgammaS binding at M2 and M4 receptors. In contrast, 0.1 microM rapacuronium significantly increased ACh potency at M1, M3, and M5 receptors. Kinetic measurements at M3 receptors showed acceleration of the rate of ACh-induced [35S]GTPgammaS binding by rapacuronium. CONCLUSIONS: Our data demonstrate a novel dichotomy in rapacuronium effects at odd-numbered muscarinic receptors. Rapacuronium accelerates the rate of ACh binding but decreases its affinity under equilibrium conditions. This results in potentiation of receptor activation at low concentrations of rapacuronium (1 microM) but not at high concentrations (10 microM). These observations highlight the relevance and necessity of performing physiological tests under non-equilibrium conditions in evaluating the functional effects of allosteric modulators at muscarinic receptors. They also provide molecular basis for potentiating M3 receptor-mediated bronchoconstriction.

• MeSH
• acetylcholin metabolismus   MeSH
• agonisté muskarinových receptorů farmakologie   MeSH
• alosterická regulace účinky léků   MeSH
• alosterické místo účinky léků   MeSH
• CHO buňky MeSH
• Cricetulus MeSH
• guanosin 5'-O-(3-thiotrifosfát) metabolismus   MeSH
• kompetitivní vazba účinky léků   MeSH
• křečci praví MeSH
• N-methylskopolamin metabolismus   MeSH
• nervosvalové látky nedepolarizující farmakologie   MeSH
• radioligandová zkouška metody   MeSH
• receptory muskarinové fyziologie   účinky léků   MeSH
• vekuronium analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• křečci praví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Srovnali jsme akcelerometrii a elektromyografii (ACC vs EMG) při vyšetření nervosvalového přenosu. U 20 nemocných, ASA klasifikace I – III, podstupujících elektivní kraniotomii v celkové anestezii v délce nad 2 hodiny, jsme vyšetřovali nervosvalový přenos současně elektromyograficky a akcelerometricky. Po podání suxametonia (Ł 100 mg) k usnadnění tracheální intubace byla nervosvalová blokáda během výkonu zajištěna opakovanými dávkami vekuronia (1 – 4 mg). Každých 20 vteřin jsme stanovili TOF-ratio u obou m. adductor pollicis po stimulaci loketního nervu supramaximálními impulzy. Získali jsme celkem 1218 párových měření TOF-ratio (TOFEMG a TOFACC). Průměrný rozdíl mezi hodnotami získanými oběma metodami (bias) byl 0,3 % se směrodatnou odchylkou rozdílu ± 8,7 %. Meze shody (rozmezí, v němž leží 95 % rozdílů mezi párovými měřeními) byly od –17 do +17 %. Senzitivita akcelerometrie při detekci zotavení z nervosvalového bloku (za kritérium adekvátní dekurarizace jsme považovali TOF-ratio ł 70 %) dosáhla 87 %, specificita 96 %. Obě techniky měření poskytují spolehlivou informaci o stupni nervosvalového bloku. Za podmínek naší studie byla akcelerometrie (i když o něco méně přesná ve srovnání s elektromyografií) schopna detekovat reziduální kurarizaci.

We have compared two techniques of neuromuscular blockade monitoring, accelerometry and electromyography (ACC vs EMG). Neuromuscular transmission was measured using both EMG and ACC in 20 ASA I – III patients undergoing elect ive craniotomy in general anaesthesia longer then two hours. After suxamethonium administration (Ł 100 mg) to facilitate tracheal intubation, neuromuscular block was maintained by repeated boluses of vecuronium (1 – 4 mg). Stimulation pattern consisted of TOF supramaximal stimuli (ulnar nerve) every 20 seconds, muscle response of the adductor pollicis was observed. 1218 paired measurements of TOF were obtained (TOFEMG and TOFACC). The average difference in TOF-ratio between EMG and ACC values showed bias of 0,3 % with standard deviation ± 8.7 %. The limits of agreement (range in which 95 % of the differences between paired measurements are expected to lie) were from –17 to +17 %. The sensitivity of accelerometry to detect recovery from neuromuscular block (criterion of adequate recovery was TOF-ratio ł 70 %) reached 87 %, specificity 96 %. Both measurement techniques provided reliable information of degree of neuromuscular block. Under the study conditions described, accelerometry (although it was not as accurate as electromyography) was able to detect residual neuromuscular blockade.

• MeSH
• celková anestezie MeSH
• dospělí MeSH
• elektrofyziologie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monitorování fyziologických funkcí metody   normy   MeSH
• nervosvalová blokáda metody   normy   MeSH
• nervosvalové spojení fyziologie   účinky léků   MeSH
• relaxace svalu MeSH
• senioři MeSH
• vekuronium farmakologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH