Endogenous neurosteroids and their synthetic analogues-neuroactive steroids-have been found to bind to muscarinic acetylcholine receptors and allosterically modulate acetylcholine binding and function. Using radioligand binding experiments we investigated their binding mode. We show that neuroactive steroids bind to two binding sites on muscarinic receptors. Their affinity for the high-affinity binding site is about 100 nM. Their affinity for the low-affinity binding site is about 10 µM. The high-affinity binding occurs at the same site as binding of steroid-based WIN-compounds that is different from the common allosteric binding site for alcuronium or gallamine that is located between the second and third extracellular loop of the receptor. This binding site is also different from the allosteric binding site for the structurally related aminosteroid-based myorelaxants pancuronium and rapacuronium. Membrane cholesterol competes with neurosteroids/neuroactive steroids binding to both high- and low-affinity binding site, indicating that both sites are oriented towards the cell membrane..
- MeSH
- alosterická regulace účinky léků fyziologie MeSH
- androstany metabolismus farmakologie MeSH
- androsteny metabolismus farmakologie MeSH
- benzimidazoly metabolismus farmakologie MeSH
- CHO buňky MeSH
- cholesterol metabolismus MeSH
- Cricetulus MeSH
- křečci praví MeSH
- lidé MeSH
- nervosvalové látky nedepolarizující metabolismus farmakologie MeSH
- neurosteroidy metabolismus MeSH
- receptory muskarinové metabolismus MeSH
- triethojodid gallaminia metabolismus farmakologie MeSH
- vazebná místa účinky léků fyziologie MeSH
- vekuronium analogy a deriváty metabolismus farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- křečci praví MeSH
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Cílem in vitro studie bylo získat informace o možnosti interakce rokuronia s lidským jaterním mikrosomálním systémem cytochromů P450, zejména s formou cytochromu P450 3A4. Metody: Interakce rokuronia s mikrosomálními cytochromy P450 byla sledována spektrofotometricky pomocí diferenční absorpční spektroskopie. Interakce s cytochromem P450, formou CYP3A4, byla sledována pomocí inhibice specifické aktivity CYP3A4 (testosteron 6ß-hydroxylace). Výsledky: Rokuronium interaguje in vitro s lidskými jaterními mikrosomálními cytochromy P450 a inhibuje účinně aktivitu formy CYP3A4. Závěr: Vzhledem k tomu, že tato forma metabolizuje látky steroidní povahy, je možný vliv interakce rokuronia na další procesy v organizmu. Nelze rovněž vyloučit i možnost lékových interakcí rokuronia s léčivy metabolizovanými CYP3A4, které by mohly např. vést k prodloužení účinku rokuronia.
Aim of the study was to find whether human liver microsomal cytochromes P450 interact with rocuronium in vitro. Methods: Interaction of rocuronium with microsomal cytochromes P450 was followed spectrophotometrically using difference absorption spectroscopy. Interaction with cytochrome P450 form CYP3A4 was studied by determination of inhibition of a CYP3A4-specific enzyme activity (testosterone 6ß-hydroxylation) by HPLC. Results: Rocuronium interacts in vitro with human liver microsomal cytochromes P450 and inhibits effectively the CYP3A4 specific enzyme activity. Conclusion: Due to the fact that the CYP3A4 form is known to metabolize steroids and steroid-related compounds there is a possibility of an influence of rocuronium-CYP3A4 interactions on other processes in the organism. Moreover, a possibility of drug interactions with concomitantly administered drugs metabolized by CYP3A4 leading to e.g. prolongation of rocuronium effect cannot be excluded.
- MeSH
- androstanoly farmakokinetika farmakologie metabolismus MeSH
- financování organizované MeSH
- inhibitory cytochromu P450 MeSH
- jaterní mikrozomy enzymologie metabolismus MeSH
- nervosvalové látky nedepolarizující farmakokinetika metabolismus MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 metabolismus MeSH
- techniky in vitro MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
