Publikace se zaměřuje na různé aspekty melanomu, včetně mikroprostředí, rezistence a terapie. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• melanom MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• Publikační typ
• monografie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie

Despite an enormous effort, the current molecular predictive and prognostic classifiers of colorectal cancer (CRC) are only marginally better than standard clinical risk factors. The reasons why lie in the tumour heterogeneity on one side and on inability of tumour molecular profiling to capture several other aspects that might be equally important, such as tumour microenvironment, including gut microbiota. We believe that microbiota and its interaction with immune system remains one of the missing pieces in the puzzle of CRC heterogeneity characterization. In this project, samples from patients with primary CRC will be assessed from different perspectives (tumour molecular pathology, stroma, immune cells, microbiota). The results will lead to identification of high-risk microbial-immune-molecular CRC pathophenotypes, which will contribute to a significant refinement of colorectal carcinoma classification and to the discovery of new / improvement of existing predictive and prognostic markers.

Přes obrovské úsilí věnované vývoji molekulárních prediktivních a prognostických modelů kolorektálního karcinomu (CRC) mají tyto jen okrajově lepší výsledky než standardně klinicky používané rizikové faktory. Důvodem je nádorová heterogenita na jedné straně a neschopnost molekulárního profilování popsat další důležité faktory, jako je mikroprostředí nádoru, včetně střevní mikroflóry. Jsme přesvědčeni, že mikroflóra a její interakce s imunitním systémem zůstává jedním z chybějících kousků v puzzle heterogenity CRC. V tomto projektu budeme prospektivně sbírat vzorky pacientů s kolorektálním karcinomem stadia II a III a charakterizovat je z pohledu molekulární patologie, imunitního profilu a složení střevní mikroflóry. Výsledky povedou k identifikaci vysoce rizikových mikrobiálně-imunitně-molekulárních CRC patofenotypů, které přispějí k významnému vylepšení klasifikace CRC a k objevu nových, nebo vylepšení stávajících prediktivních a prognostických ukazetelů.

• MeSH
• Bacteria MeSH
• fenotyp MeSH
• imunita MeSH
• kolorektální nádory diagnóza   imunologie   mikrobiologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiologické techniky MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• rizikové faktory MeSH
• střevní mikroflóra MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• koloproktologie
• onkologie
• mikrobiologie, lékařská mikrobiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Fibroblast activation protein (FAP) is a protease selectively expressed in the microenvironment of several tumors including high grade gliomas (HGG). Due to its minimal expression in healthy tissues, the protease is a proposed therapeutic target in extracranial malignancies. Our previous work demonstrated increased expression of FAP in transformed glial cells and in host perivascularly localized stromal cells with mesenchymal features in newly diagnosed glioblastomas. In this project, paired bioptic material from primary and recurrent HGG from the same patient, in vitro studies and mouse models including FAP knockout animals will be utilized to validate FAP itself and FAP+ mesenchymal cells as potential therapeutic targets in HGG. In parallel, the putative tumor promoting effect of FAP induced by radiotherapy will be examined. Based on the molecular mechanisms of the role of FAP and FAP+ mesenchymal cells in gliomagenesis, novel proprietary compounds utilizing FAP inhibitors as a targeting moiety will be synthesized and tested using glioma models in vitro and in vivo.

Fibroblastový aktivační protein (FAP) je proteasa selektivně exprimovaná v mikroprostředí řady nádorů, včetně gliomů vysokého stupně malignity (HGG). FAP je minimálně exprimován ve zdravých tkáních a představuje proto potenciální cíl protinádorové léčby. Naše předchozí práce prokázala zvýšenou expresi FAP v transformovaných gliálních buňkách a v perivaskulárně lokalizovaných stromálních buňkách s mezenchymálními charakteristikami u nově diagnostikovaných gliomů. V rámci projektu budou FAP a FAP+ mezenchymální buňky zkoumány jako potenciální terapeutické cíle v HGG a to za využití párových vzorků tkání od pacientů operovaných pro nově diagnostikovaný a následně recidivující HGG, in vitro studií a myších modelů včetně zvířat s vyřazenou expresí FAP. Současně bude studována možná tumorigenní role FAP indukovaného radioterapií. Na základě molekulárních mechanizmů role FAP a FAP+ mezenchymálních buněk v gliomagenezi budou připraveny a v in vitro a in vivo modelech otestovány nové proprietární látky využívající specifické inhibitory FAP ke specifickému cílení nádorového mikroprostředí.

• MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• glioblastom farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• proteasy škodlivé účinky   účinky léků   MeSH
• transformující růstový faktor beta1 MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Chemotherapy targeted towards the tumor cells results in more effective treatment with limited undesirable effects. The project focuses on preclinical evaluation of new biodegradable micellar polymer drug carriers - amphiphilic block copolymers of polypropyleneglycol and N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide-based copolymers, and their conjugates with covalently bound anticancer drugs. The conjugates operate through three synergic mechanisms: enhanced drug accumulation in solid tumors followed by controlled drug release and concurrent overcoming multidrug resistance due to inherent ability of the carrier itself. The study is centered on treatment of chemoresistant cancers using the synergy mentioned above and carrier-driven reduction of drug side effects. The effect of the polymer micelles with cancerostatics and the carrier itself will be evaluated on tumor cells obtained from the patients with head and neck squamous cell carcinomas. Analysis of the tumor microenvironment, namely PD-Ll/2 expression, will indicate applicability of the proposed therapy in immunooncotherapeutic regimes.

Chemoterapie směrovaná přímo proti nádorovým buňkám vede k účinnější léčbě při omezení nežádoucích efektů. Projekt se soustřeďuje na preklinické hodnocení nových micelárních polymerních nosičů léčiv – amfifilních blokových kopolymerů na bázi polypropylenglykolu a kopolymerů N-(2-hydroxypropyl)metakrylamidu a jejich konjugátů s kovalentně navázanými protinádorovými léčivy. Konjugáty jsou aktivní díky třem synergickým mechanismům: zvýšené akumulaci léčiva ve tkáni solidních nádorů s následným kontrolovaným uvolněním léčiva a současným překonáním vícečetné lékové rezistence díky vlastnostem samotného nosiče. Studie je zaměřena na léčbu chemorezistentních nádorů a je založena na využití výše zmíněné synergie v kombinaci s redukcí nežádoucích vedlejších účinků léčiv navázaných na nosič. Vliv polymerních micel s kancerostatiky a polymerního nosiče samotného bude testován na nádorových buňkách pacientů s dlaždicobuněčnými karcinomy hlavy a krku. Analýza nádorového mikroprostředí, zejména exprese PD-L1/2, ukáže možnost propojení navrhované léčby s imunoonkoterapeutickými režimy.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• micely MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• nádory terapie   MeSH
• nosiče léků terapeutické užití   MeSH
• polymery terapeutické užití   MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• synergismus léků MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• farmacie a farmakologie
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Proposed project will develop a technological platform for investigation of complex suspension tissues (peripheral blood, bone marrow and CUSA aspirates) that contain a tumor infiltration. The approach would combine and complement two innovative high-content approaches: a single cell mass cytometry (“cancer cytomics”) to determine changes in cellular composition of tumor affected tissue and SEC-MAP array (“proteomics”) to determine changes in proteome of tumor cells. First, a reference of normal cellular development will be established for bone marrow resident B-cells to which abnormal (leukemic) cells could be compared in search for biomarkers. Next, SEC-MAP will be used to determine tumor specific proteome changes (in leukemia and in brain tumors as a model). Last, useful biomarkers will be built into single cells analysis by mass cytometry panels for “cancer cytomics” investigation. Bioinformatic tools will be developed to enable understanding the complex data.

Projekt vytvoří technologickou platformu pro výzkum komplexních tekutých tkání (periferní krev, kostní dřeň a CUSA aspirát) které jsou infiltrovány nádorovými buňkami. Přístup kombinuje dvě inovativní datově bohaté technologie: hmotnostní cytometrii („nádorová cytomika“), která zjišťuje změny v buněčném zastoupení infiltrovaných tkání a SEC-MAP array („proteomika“), která zjišťuje změny v proteomu nádorových buněk. Nejprve zmapujeme normální vývoj B-lymfocytů rezidentních v kostní dření, ke kterému bude možné vztahovat nádorem způsobené abnormity (potenciální biomarkery). Na modelu leukemických buněk a buněk mozkových nádorů dále určíme změny proteomu při maligním zvratu metodou SEC-MAP arrays. V další fázi budou biomarkery zabudované do panelů vyšetřovaných hmotnostní cytometrií („nádorová cytomika“). Vyvineme bioinformatické nástroje pro porozumění vzniklým vysoce kompexním datům.

• MeSH
• B-lymfocyty cytologie   MeSH
• cytodiagnostika metody   MeSH
• hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• leukemie MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• nádory centrálního nervového systému MeSH
• nádory diagnóza   MeSH
• proteomika metody   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• cytologie, klinická cytologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Data collected from previous studies showed that classifications of the immune system (immunoscore) have given more prognostic significance than the TNM classification. Overal survival with the same TNM value can be significantly different. Immunoscore quantify and detect various types of immune cells in the tumor tissue of a patient, which also determines the density and localization. High density T lymphocytes (CD8, CD3) in the center and on the edge of the primary tumor are associated with long dissease-free and overall survival, lower risk of relapse and metastasis. In this project we will: I. Rate tumor microenvironment, focusing on the attendance of immune cells near the tumor (specifically, compared with the standard predictive markers with signifikance of parameters determined by immunoscore). II. Monitor parameters of cellular anti-tumor immunity (TCD8, TCD3, NK cells, Treg), plasma concentrations of immunosuppressive cytokines (VEGF, TGF-beta) and to correlate these parameters with the results immunoscore methods, response to therapy, progression and prognosis of disease.

Data z recentních studií ukazují, že klasifikace imunitního systému (immunoscore) má v některých případech větší prognostický význam než TNM klasifikace. Délka přežití pacientů se stejnou TNM klasifikační hodnotou může být značně odlišná. Metoda immunoscore kvantifikuje a detekuje jednotlivé typy imunitních buněk v nádorové tkáni pacienta, kde rovněž určuje jejich denzitu a lokalizaci. Vysoké denzity T lymfocytů (CD8, CD 3) v centru i na okraji primárního tumoru jsou asociovány s long dissease-free a overall survival, nižším rizikem relapsu i vzniku metastáz. V tomto projektu budeme: I. Hodnotit nádorové mikroprostředí se zaměřením na prezenci imunitních buněk v blízkosti nádoru (konkrétně porovnávat standardní prediktivní markery s významností parametrů určovaných metodou immunoscore). II. Monitorovat parametry buněčné protinádorové imunity (TCD8, TCD3, NK buňky, T reg), plazmatické koncentrace imunosupresivních cytokinů (VEGF, TGF-beta) a dále na korelaci těchto parametrů s výsledky metody immunoscore, odpovědí pacientů na léčbu, progresí a prognózou jejich onemocnění.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• buňky NK imunologie   MeSH
• cytokiny imunologie   MeSH
• imunitní dozor MeSH
• imunologické techniky MeSH
• nádorové mikroprostředí imunologie   MeSH
• nádory imunologie   terapie   MeSH
• prognóza MeSH
• T-lymfocyty imunologie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• alergologie a imunologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia among adults in the Czech Republic. The recent data from our laboratories suggest that one of the crucial molecular pathways associated with pathogenesis of CLL is Wnt/PCP signaling pathway. Our results showed that the key components of Wnt/PCP pathway are upregulated in CLL and can distinguish individual subgroups of CLL differing in clinical course and disease biology. These results suggest that components of non-canonical Wnt signaling have the potential (i) to become novel diagnostic markers, (ii) to predict a response/patient benefit from the novel therapies and (iii) to be used as a useful tool for monitoring treatment response and CLL relapse. We propose to validate these assumptions in CLL samples well characterized from clinical and molecular biology point of view. The project focuses on the study of leukemogenesis with the long term goal to improve CLL treatment by novel therapies. In summary, this can lead to the cost reduction of CLL treatment by more focused therapy and innovative diagnostics.

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastější leukémie dospělých v České republice. Výsledky z našich laboratoří ukazují, že jednou z rozhodujících molekulárních drah spojených s patogenezí CLL je nekanonická Wnt/PCP signalizace. Naše výsledky ukázaly, že klíčové komponenty Wnt/PCP dráhy jsou u CLL výrazně zvýšeny a dokáží oddělit jednotlivé podskupiny CLL lišící se klinickým průběhem a biologií onemocnění. Analýza komponent Wnt/PCP dráhy tak má potenciál (i) definovat nové diagnostické markery, (ii) předpovídat odpověď/terapeutický přínos nových terapií a (iii) být použita jako užitečný nástroj pro sledování odpovědi na léčbu a CLL relapsu. V navrhovaném projektu ověříme tyto předpoklady na vzorcích CLL dobře charakterizovaných z klinického i molekulárně-biologického hlediska. Projekt je zaměřen na studium leukemogeneze s dlouhodobým cílem zlepšit management CLL s využitím nových léčebných postupů. Splnění těchto cílů povede ke snížení nákladů na léčbu CLL díky cílenější terapii a inovativní diagnostice.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie terapie   MeSH
• membránové proteiny MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• polarita buněk MeSH
• proteiny Wnt MeSH
• signální dráha Wnt MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Tumor infiltrating cells of the immune system, including tumor associated macrophages (TAM) and regulatory T lymphocytes (Treg) interact not only with tumor cells but also with fibroblasts, endothelia, extracellular matrix etd. Analysis of interactions of tumor cells, including tumor cells expressing phenotypic markers corresponding to stem cells, with the surrounding tissues and especially with the cells of the immune system – correlation of TAM numbers with density of neoangiogenesis (in several malignancies correlation with negative prognosis was proved), dominant M2 phenotypic polarization of TAM population, infiltration of CD4+ Treg and CD8+ suppressor cells, and analysis of cytokine profile in HNSCC are the main goals of the proposed project. Expected results would allow us to improve diagnostic methods and would be the next step to speculate about modulation of immune reaction as an integral part of anti-tumor therapy.

Buňky imunitního systému infiltrující nádory, včetně tumor asociovaných makrofágů (TAM) a regulačních T lymfocytů (Treg), interagují jak se samotnými nádorovými buňkami, tak i s fibroblasty, endoteliemi, extracelulární matrix apod. Analýza vzájemných vztahů nádorových buněk spinocelulárních karcinomů hlavy a krku (HNSCC), včetně podskupiny vykazující shodné fenotypové znaky jako buňky kmenové, s okolními tkáněmi a zejména s buňkami imunitního systému - korelace počtu TAM s mírou neoangiogeneze (u řady malignit korelující s negativní prognózou), převažující polarizace TAM populace na M2 fenotyp, infiltrace CD4+ Tregy i CD8+ supresory a analýza cytokinového profilu v prostředí HNSCC jsou hlavními cíly navrhovaného projektu. Předpokládané výsledky by mohly pomoci upřesnit diagnostické prostředky a mohly by být dalším krokem v úvahách o ovlivnění imunitní odpovědi jako součásti protinádorové léčby.

• MeSH
• makrofágy MeSH
• nádorové kmenové buňky MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• nádory hlavy a krku MeSH
• prognóza MeSH
• regulační T-lymfocyty MeSH
• spinocelulární karcinom MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR