Signální dráha receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) se podílí na regulaci buněčných funkcí osteoklastů i osteoblastů. Útlum signalizace v této dráze aplikací inhibitorů tyrozinkinázy (EGFR-TKI) je využíván jako varianta protinádorové terapie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi genu EGFR. Popisujeme případ pacientky s NSCLC léčené afacitinibem, u níž jsme pozorovali významnou supresi kostní remodelace doprovázenou vzestupem BMD, která byla dále potencována navazující aplikací denosumabu. Vliv inhibice EGFR-TKI na kostní metabolizmus není dostatečně prostudován. In vitro data ukazují, že inhibice EGFR vede k útlumu aktivity osteoblastů i osteoklastů. Další výzkum je žádoucí i s ohledem na významné přesahy do klinické praxe – kostní metastázy, nádorová postižení skeletu (SRE), osteonekróza čelisti (ONJ).
The EGFR signaling pathway is involved in the regulation of cellular functions of osteoclasts and osteoblasts. Suppression of signaling in this pathway by administration of EGFR-TKIs has been used as an option for anticancer therapy in NSCLC patients with activating mutations of the EGFR gene. We describe the case of an NSCLC patient treated with afacitinib in whom we observed a significant suppression of bone remodeling accompanied by an increase in BMD, which was further potentiated by downstream administration of denosumab. The effect of EGFR-TKI inhibition on bone metabolism has not been sufficiently studied. In vitro data show that EGFR inhibition leads to attenuation of osteoblast and osteoclast activity. Further research is also desirable in view of important overlaps into clinical practice (bone metastases, Skeletal-Related Events, OsteoNecrosis of the Jaw).
- MeSH
- afatinib * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- denosumab aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- fatální výsledek MeSH
- geny erbB-1 účinky léků MeSH
- inhibitory kostní resorpce aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kostní denzita účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * komplikace terapie MeSH
- remodelace kosti * účinky léků MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- Klíčová slova
- ponatinib,
- MeSH
- arteriální okluzní nemoci chemicky indukované etiologie prevence a kontrola MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
- týmová péče o pacienty MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- zprávy MeSH
- Klíčová slova
- asciminib, studie ASC4FIRST,
- MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- niacinamid aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- protinádorové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- pyrazoly aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
- zprávy MeSH
Pro první linii léčby chronické myeloidní leukemie chronické fáze (CML-CP) jsou schváleny čtyři tyrozinkinázové inhibitory (TKIs), imatinib, dasatinib, bosutinib a nilotinib. Klinické studie s druhou generací TKIs prokázaly významně hlubší a rychlejší dosažení léčebných odpovědí, ale neměly žádný dopad na prodloužení přežití, pravděpodobně kvůli dostupnosti účinných terapií pro rezistentní pacienty. Ve druhé, třetí linii léčby CML-CP je volba TKIs závislá na příčině selhání léčby (rezistence, intolerance preparátu), komorbiditách pacienta a individuálních léčebných cílech. Asciminib je alosterický inhibitor, který se váže na myristoylové místo proteinu BCR::ABL1 a jeho mechanismus účinku je tedy odlišný od ostatních TKIs. Asciminib je schválen pro léčbu dospělých pacientů s CML-CP, kteří byli již léčeni minimálně dvěma TKIs. Jeho výhodou kromě dobré účinnosti je i relativně nízká toxicita.
Four tyrosine kinase inhibitors (TKIs), imatinib, dasatinib, bosutinib, and nilotinib, have been approved for the first-line treatment of chronic myeloid leukaemia in chronic phase (CML-CP). Clinical trials with second-generation TKIs demonstrated significantly deeper and faster therapeutic responses, but there was no impact on prolonging survival, probably due to the availability of effective treatments for resistant patients. In the second or third line of treatment of CML-CP, the choice of TKIs depends on the cause of treatment failure (resistance or intolerance to the drug), patient comorbidities, and individual therapeutic goals. Asciminib is an allosteric inhibitor that binds a myristoyl site of the BCR-ABL1 protein and its mechanism of action is thus different from that of other TKIs. Asciminib is approved for the treatment of adult patients with CML-CP who were previously treated with at least two TKIs. In addition to its good efficacy, it has the advantage of relatively low toxicity.
Použití ALK tyrozinkinázových inhibitorů (ALK TKI) je dnes standardem léčby pacientů s pokročilým či metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic. V indikaci od první linie léčby máme k dispozici tři generace ALK TKI - krizotinib, alektinib, brigatinib, lorlatinib. Posílení protinádorového efektu cílené léčby přidáním radioterapie je zatím předmětem výzkumu, možnosti využití v praxi jsou zatím nejisté zejména s ohledem na riziko toxicity. Studie BRIGHTSTAR zkoumala možnosti využití lokální konsolidační léčby u pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří odpověděli na léčbu brigatinibem. Výsledky potenciál konsolidační terapie podpořily. V případě prokázané progrese na první linii s brigatinibem byl ve studii ALTA-1L prokázán benefit sekvenční léčby s jiným ALK TKI.
ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK TKIs) have become standard of care in patients with advanced or metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). There are three generations of ALK TKIs available - crizotinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib. Intensification of targeted treatment effect by adding radiotherapy is still the subject of research especially with regard to the risk of toxicity. The BRIGHTSTAR study investigated the potential for local consolidation treatment in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) who responded to treatment with brigatinib. The results supported the potential of consolidation therapy. In the case of progression, the benefit of sequential treatment with another ALK TKI was demonstrated in the ALTA-1L study.
- Klíčová slova
- brigatinib,
- MeSH
- anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory MeSH
- celotělové zobrazování MeSH
- dospělí MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- konsolidační chemoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů diagnostické zobrazování MeSH
- náhodný nález MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- PET/CT MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia (CML) need long-term therapy with high efficacy and safety. Asciminib, a BCR::ABL1 inhibitor specifically targeting the ABL myristoyl pocket, may offer better efficacy and safety and fewer side effects than currently available frontline ATP-competitive tyrosine kinase inhibitors (TKIs). METHODS: In a phase 3 trial, patients with newly diagnosed CML were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either asciminib (80 mg once daily) or an investigator-selected TKI, with randomization stratified by European Treatment and Outcome Study long-term survival score category (low, intermediate, or high risk) and by TKI selected by investigators before randomization (including imatinib and second-generation TKIs). The primary end points were major molecular response (defined as BCR::ABL1 transcript levels ≤0.1% on the International Scale [IS]) at week 48, for comparisons between asciminib and investigator-selected TKIs and between asciminib and investigator-selected TKIs in the prerandomization-selected imatinib stratum. RESULTS: A total of 201 patients were assigned to receive asciminib and 204 to receive investigator-selected TKIs. The median follow-up was 16.3 months in the asciminib group and 15.7 months in the investigator-selected TKI group. A major molecular response at week 48 occurred in 67.7% of patients in the asciminib group, as compared with 49.0% in the investigator-selected TKI group (difference, 18.9 percentage points; 95% confidence interval [CI], 9.6 to 28.2; adjusted two-sided P<0.001]), and in 69.3% of patients in the asciminib group as compared with 40.2% in the imatinib group within the imatinib stratum (difference, 29.6 percentage points; 95% CI, 16.9 to 42.2; adjusted two-sided P<0.001). The percentage of patients with a major molecular response at week 48 was 66.0% with asciminib and 57.8% with TKIs in the second-generation TKI stratum (difference, 8.2 percentage points; 95% CI, -5.1 to 21.5). Adverse events of grade 3 or higher and events leading to discontinuation of the trial regimen were less frequent with asciminib (38.0% and 4.5%, respectively) than with imatinib (44.4% and 11.1%) and second-generation TKIs (54.9% and 9.8%). CONCLUSIONS: In this trial comparing asciminib with investigator-selected TKIs and imatinib, asciminib showed superior efficacy and a favorable safety profile in patients with newly diagnosed chronic-phase CML. Direct comparison between asciminib and second-generation TKIs was not a primary objective. (Funded by Novartis; ASC4FIRST ClinicalTrials.gov number, NCT04971226).
- MeSH
- bcr-abl fúzní proteiny * antagonisté a inhibitory genetika MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- dospělí MeSH
- imatinib mesylát * terapeutické užití škodlivé účinky MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- niacinamid aplikace a dávkování škodlivé účinky analogy a deriváty MeSH
- protinádorové látky * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- pyrazoly * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- srovnávací studie MeSH
- Klíčová slova
- kabozantinib,
- MeSH
- adherence pacienta MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- karcinom z renálních buněk * diagnóza farmakoterapie radioterapie sekundární MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory páteře diagnostické zobrazování farmakoterapie sekundární MeSH
- nivolumab farmakologie terapeutické užití MeSH
- počítačová rentgenová tomografie metody MeSH
- progrese nemoci MeSH
- sunitinib farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
HER2-pozitivní (HER2+) metastatický karcinom prsu je stále závažné a infaustní onemocnění, nicméně v posledních 30 letech se díky anti-HER2 terapii (trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab deruxtekan, tukatinib) podařilo prodloužit celkové přežití přinejmenším trojnásobně a výrazně zlepšit kvalitu života pacientek. V současnosti je téměř 40 % pacientek naživu 8 let od stanovení diagnózy. Nicméně druhou stranou tohoto úspěchu je vysoká incidence mozkových metastáz, které vzniknou až u poloviny pacientek s metastatickým HER2+ karcinomem prsu také kvůli tropismu nádorových buněk k CNS. Nalezení co nejúčinnější terapie pro systémové onemocnění i postižení CNS je v současnosti hlavním cílem výzkumu.
HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer is still a serious infaustive disease, however, in the last 30 years, through the anti-HER2 therapy (trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab deruxtecan, tucatinib) we have been able to extend overall survival by at least threefold and to significantly improve the quality of life of patients. Currently, almost 40% of patients are alive 8 years after diagnosis. However, the flip side of this success (and also due to the tropism of HER2 breast cancer cells to the CNS) is the high incidence of brain metastases, which occur in up to half of patients with metastatic HER2-positive breast cancer. Finding the most effective therapy for both systemic and CNS-affecting disease is currently a major research goal.
- MeSH
- ado-trastuzumab emtansin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- nádory mozku MeSH
- nádory prsu * diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- receptor erbB-2 antagonisté a inhibitory MeSH
- trastuzumab aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Standardem adjuvantní léčby pacientů s resekabilním NSCLC s přestavbou genu ALK byla dosud kombinovaná chemoterapie založená na platině, navzdory jejímu použití však zůstávalo riziko recidivy vysoké. Povzbudivé výsledky osimertinibu v adjuvantní léčbě pacientů s resekovaným EGFR-pozitivním NSCLC vedly k testování tyrosinkinázového inhibitoru ALK alektinibu v adjuvantní léčbě ALK-pozitivního NSCLC. Ve studii ALINA, která porovnávala alektinib oproti standardní chemoterapii u pacientů s resekovaným ALK-pozitivním NSCLC, byla adjuvantní léčba alektinibem spojena se 76% snížením rizika recidivy nebo úmrtí a se 78% snížením rizika recidivy v CNS nebo úmrtí. Alektinib byl obecně dobře snášen a nebyly zaznamenány žádné neznámé či neočekávané nežádoucí účinky. Tyto výsledky vedly k registraci alektinibu v EU v adjuvantní terapii pacientů s kompletně resekovaným ALK-pozitivním NSCLC s vysokým rizikem rekurence.
The standard of adjuvant treatment for patients with resectable NSCLC with ALK rearrangement has been platinum-based combination chemotherapy, but despite its use, the risk of recurrence remained high. The encouraging results of osimertinib in the adjuvant treatment of patients with resected EGFR-positive NSCLC led to the testing of the ALK tyrosine kinase inhibitor alectinib in the adjuvant treatment of ALK-positive NSCLC. In the ALINA trial, which compared alectinib to standard chemotherapy in patients with resected ALK-positive NSCLC, adjuvant treatment with alectinib was associated with a 76% reduction in the risk of recurrence or death and a 78% reduction in the risk of CNS recurrence or death. Alectinib was generally well tolerated and no unknown or unexpected adverse effects were reported. These results led to the EU registration of alectinib in adjuvant treatment for patients with completely resected ALK-positive NSCLC at high risk of recurrence.
- Klíčová slova
- alectinib,
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie MeSH
- anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- karbazoly terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- piperidiny terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- osimertinib,
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie MeSH
- akrylamidy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- aniliny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- geny erbB-1 MeSH
- indoly aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie genetika patologie MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
