OBJECTIVES: The objective of this study was to develop a population pharmacokinetic model of meropenem in a heterogeneous population of patients with a serious bacterial infection in order to propose dosing optimisation leading to improved achievement of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) target. METHODS: A total of 174 meropenem serum levels obtained from 144 patients during therapeutic drug monitoring were analysed using a non-linear mixed-effects modelling approach and Monte Carlo simulation was then used to compare various dosing regimens in order to optimise PK/PD target attainment. RESULTS: The meropenem volume of distribution of the patient population was 54.95 L, while clearance started at 3.27 L/hour and increased by 0.91 L/hour with each 1 mL/s/1.73 m2 of estimated glomerular filtration rate. Meropenem clearance was also 0.31 L/hour higher in postoperative patients with central nervous system infection. Meropenem administration by continuous infusion showed a significantly higher probability of attaining the PK/PD target than a standard 30 min infusion (95.3% vs 49.5%). CONCLUSIONS: A daily meropenem dose of 3 g, 6 g and 10.5 g administered by continuous infusion was shown to be accurate for patients with moderate to severe renal impairment, normal renal function to mild renal impairment and augmented renal clearance, respectively.

• MeSH
• antibakteriální látky * farmakokinetika   aplikace a dávkování   MeSH
• bakteriální infekce * farmakoterapie   MeSH
• biologické modely * MeSH
• dospělí MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• meropenem * farmakokinetika   aplikace a dávkování   MeSH
• metoda Monte Carlo MeSH
• monitorování léčiv metody   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Meropenem dosing for septic critically patients is difficult due to pathophysiological changes associated with sepsis as well as supportive symptomatic therapies. A prospective single-center study assessed whether fluid retention alters meropenem pharmacokinetics and the achievement of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) targets for efficacy. METHODS: Twenty-five septic ICU patients (19 m, 6f) aged 32-86 years with the mean APACHE II score of 20.2 (range 11-33), suffering mainly from perioperative intra-abdominal or respiratory infections and septic shock (n = 18), were investigated over three days after the start of extended 3-h i.v. infusions of meropenem q8h. Urinary creatinine clearance (CLcr) and cumulative fluid balance (CFB) were measured daily. Plasma meropenem was measured, and Bayesian estimates of PK parameters were calculated. RESULTS: Eleven patients (9 with peritonitis) were classified as fluid overload (FO) based on a positive day 1 CFB of more than 10% body weight. Compared to NoFO patients (n = 14, 11 with pneumonia), the FO patients had a lower meropenem clearance (CLme 8.5 ± 3.2 vs 11.5 ± 3.5 L/h), higher volume of distribution (V1 14.9 ± 3.5 vs 13.5 ± 4.1 L) and longer half-life (t1/2 1.4 ± 0.63 vs 0.92 ± 0.54 h) (p < 0.05). Over three days, the CFB of the FO patients decreased (11.7 ± 3.3 vs 6.7 ± 4.3 L, p < 0.05) and the PK parameters reached the values comparable with NoFO patients (CLme 12.4 ± 3.8 vs 11.5 ± 2.0 L/h, V1 13.7 ± 2.0 vs 14.0 ± 5.1 L, t1/2 0.81 ± 0.23 vs 0.87 ± 0.40 h). The CLcr and Cockroft-Gault CLcr were stable in time and comparable. The correlation with CLme was weak to moderate (CLcr, day 3 CGCLcr) or absent (day 1 and 2 CGCLcr). Dosing with 2 g meropenem q8h ensured adequate concentrations to treat infections with sensitive pathogens (MIC 2 mg/L). The proportion of pre-dose concentrations exceeding the MIC 8 mg/L and the fraction time with a target-exceeding concentration were higher in the FO group (day 1-3 f Cmin > MIC: 67 vs 27%, p < 0.001; day 1%f T > MIC: 79 ± 17 vs 58 ± 17, p < 0.05). CONCLUSIONS: These findings emphasize the importance of TDM and a cautious approach to augmented maintenance dosing of meropenem to patients with FO infected with less susceptible pathogens, if guided by population covariate relationships between CLme and creatinine clearance.

• MeSH
• antibakteriální látky metabolismus   farmakokinetika   MeSH
• APACHE MeSH
• Bayesova věta MeSH
• dospělí MeSH
• farmakokinetika * MeSH
• jednotky intenzivní péče organizace a řízení   statistika a číselné údaje   MeSH
• kritický stav terapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• meropenem metabolismus   farmakokinetika   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sepse farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• vodní a elektrolytová rovnováha účinky léků   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Úvod: Cílem retrospektivní analýzy bylo posoudit, zda stávající dávkovací režimy meropenemu vedou k adekvátní expozici meropenemu. Metody: Do práce byly zahrnuty pouze údolní koncentrace při prvním měření. Ke zhodnocení dosažení farmakokineticko/farmakodynamického (PK/PD) cíle byly použity MIC patogenů definovaných v European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing. Výsledky: Do studie bylo zahrnuto 83 pacientů. Byla pozorována velká variabilita sérových hladin meropenemu (medián 34,3 mg/l, rozptyl < 1,0–146,1 mg/l). Nejnižší PK/PD cíl pro citlivé patogeny (100 % T > MIC) byl dosažen u 100 % pacientů na dialýze a kontinuální eliminační metodě (CRRT) a u 91 % pacientů bez eliminační metody. Pro patogeny s intermediární citlivostí 100 % T > MIC bylo dosaženo u všech pacientů na CRRT a 96 % pacientů na dialýze, jen 74 % pacientů bez eliminační metody dosáhlo tento PK/PD cíl. Pacienti na RRT měli vyšší pravděpodobnost dosažení nejvyššího PK/PD cíle 100 % T > 5 × MIC, P < 0,05. Vyšší podíl pacientů na RRT by vyžadoval snížení dávky meropenemu, pokud by byl zvolen horní limit 100 % T > 10 × MIC, P < 0,05. Závěr: Aplikace standardní dávky meropenemu kriticky nemocným pacientům vede k velké variabilitě hladin. Nastavení dávky pro konkrétního pacienta je důležité pro dosažení adekvátní expozice meropenemu.

Objectives: To determine whether currently used meropenem dosages in our hospital provide adequate serum concentrations. Methods: Trough blood samples taken during the first meropenem concentration monitoring were included. For the evaluation of achievement of the pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PK/PD) target, MIC of the pathogens defined by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing was selected. Results: Eighty three patients were enrolled. A large variability in meropenem trough serum concentrations was observed (median 34.3 mg/L, range < 1.0–146.1 mg/L). The lowest PK/PD target for susceptible pathogens (100% T > MIC) was achieved in 100% of patients on dialysis and continuous renal replacement therapy (CRRT) and in 91% non-RRT patients. For pathogens with intermediate susceptibility, 100% T > MIC was attained in all patients on CRRT and 96% on dialysis, only 74% non-RRT patients achieved this PK/PD target. Patients on RRT were more likely to achieve the highest PK/PD target 100% T > 5 × MIC, P < 0.05. Higher proportion of patients on RRT would also require meropenem dose reduction if upper limit 100% T > 10 × MIC was chosen, P < 0.05. Conclusions: Administration of a standard meropenem dose to critically ill patients leads to a large concentration variability. Thus, a personalised dosing regimen is crucial for the achievement of adequate meropenem exposure.

• Klíčová slova
• údolní koncentrace,
• MeSH
• lidé MeSH
• meropenem * aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• monitorování léčiv * metody   MeSH
• péče o pacienty v kritickém stavu MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

AIMS: Critically ill patients undergoing aggressive fluid resuscitation and treated empirically with hydrosoluble time-dependent beta-lactam antibiotics are at risk for sub-therapeutic plasma concentrations. The aim of this study was to assess the impact of two covariates - creatinine clearance (Clcr) and cumulative fluid balance (CFB) on pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) target attainment within a week of treatment with meropenem (ME) or piperacillin/tazobactam (PIP/TZB). METHODS: In this prospective observational pharmacokinetic (PK) study, 18 critically ill patients admitted to a surgical Intensive Care Unit (ICU) were enrolled. The primary PK/PD target was free antibiotic concentrations above MIC at 100% of the dosing interval (100%fT>MIC) to obtain maximum bactericidal activity. Drug concentration was measured using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. RESULTS: The treatment of both 8 septic patients with IV extended ME dosing 2 g/3 h q8 h and 10 polytraumatized patients with IV intermittent PIP/TZB dosing 4.0/0.5 g q8 h was monitored. 8/18 patients (44%) manifested augmented renal clearence (ARC) where Clcr ≥130 mL/min/1.73 m2. Maximum changes were reported on days 2-3: the median positive CFB followed by the large median volume of distribution: Vdme=70.3 L (41.9-101.5), Vdpip = 46.8 L (39.7-60.0). 100%fTme>MIC was achieved in all patients on ME (aged ≥60 years), and only in two patients (non-ARC, aged ≥65 years) out of 10 on PIP/TZB. A mixed model analysis revealed positive relationship of CFBpip with Vdpip (P=0.021). CONCLUSION: Assuming that the positive correlation between CFB and Vd exists for piperacillin in the setting of the pathological state, then CFB should predict Vdpip across subjects at each and every time point.

• MeSH
• antibakteriální látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• beta-laktamy aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• dospělí MeSH
• kritický stav terapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• meropenem aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• peritonitida komplikace   farmakoterapie   MeSH
• piperacilin aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• polytrauma komplikace   farmakoterapie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sepse farmakoterapie   MeSH
• septický šok farmakoterapie   MeSH
• syndrom systémové zánětlivé reakce farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH