INTRODUCTION: Studies have correlated living close to major roads with Alzheimer's disease (AD) risk. However, the mechanisms responsible for this link remain unclear. METHODS: We exposed olfactory mucosa (OM) cells of healthy individuals and AD patients to diesel emissions (DE). Cytotoxicity of exposure was assessed, mRNA, miRNA expression, and DNA methylation analyses were performed. The discovered altered pathways were validated using data from the human population-based Rotterdam Study. RESULTS: DE exposure resulted in an almost four-fold higher response in AD OM cells, indicating increased susceptibility to DE effects. Methylation analysis detected different DNA methylation patterns, revealing new exposure targets. Findings were validated by analyzing data from the Rotterdam Study cohort and demonstrated a key role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 signaling in responses to air pollutants. DISCUSSION: This study identifies air pollution exposure biomarkers and pinpoints key pathways activated by exposure. The data suggest that AD individuals may face heightened risks due to impaired cellular defenses. HIGHLIGHTS: Healthy and AD olfactory cells respond differently to DE exposure. AD cells are highly susceptible to DE exposure. The NRF2 oxidative stress response is highly activated upon air pollution exposure. DE-exposed AD cells activate the unfolded protein response pathway. Key findings are also confirmed in a population-based study.
- MeSH
- Alzheimerova nemoc * genetika metabolismus MeSH
- čichová sliznice metabolismus MeSH
- epigenomika MeSH
- faktor 2 související s NF-E2 genetika metabolismus MeSH
- látky znečišťující vzduch škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA * MeSH
- mikro RNA metabolismus genetika MeSH
- senioři MeSH
- stanovení celkové genové exprese MeSH
- transkriptom MeSH
- výfukové emise vozidel * toxicita MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Východiska: Epigenetika je vědní obor zabývající se změnami v genové expresi, které nejsou způsobeny alterací pořadí nukleotidů v řetězci DNA. Společně se sekvenčními změnami je tzv. epigenetické reprogramování jedním ze získaných znaků nádorové buňky, které řídí kancerogenezi. V rámci epigenetické regulace genové exprese se uplatňuje několik různorodých mechanizmů, z nichž nejvíce zkoumaný je proces metylace DNA. Za fyziologických podmínek zajišťuje metylace DNA řízení tkáňově specifického umlčení exprese vybraných genů a napomáhá udržovat stabilitu genomu. V procesu maligní transformace dochází ke globální hypometylaci napříč genomem a lokus specifické hypermetylaci, zejména promotorů tumor supresorových genů. Během několika posledních desítek let se ukázalo, že aberantní metylace DNA může sloužit jako biomarker nádorových onemocnění a také jako terapeutický cíl, což podnítilo probíhající snahy o vylepšení stávajících diagnostických a terapeutických možností v onkologii. Cíl: Hlavním cílem této přehledové práce je představit biomarkery asociované s nádorem a specifické testy vyvinuté pro diagnostiku nádorových onemocnění, které jsou založeny na stanovení úrovně metylace DNA. Zahrnuty jsou jak rutinně používané testy, tak nově vyvinuté komerčně dostupné testy s certifikací pro in vitro diagnostiku. Dále jsou popsány terapeutické implikace, které aberantní metylace DNA přináší, přičemž jsou zmíněna léčiva schválená i léčiva procházející klinickým hodnocením.
Background: Epigenetics is a scientific field that covers changes in gene expression that are not caused by the alteration of the nucleotide sequence in the DNA strand. Together with sequential changes, epigenetic reprogramming is a recognized cancer hallmark driving carcinogenesis. The underlying mechanisms of epigenetically-driven gene expression changes are diverse. However, one of the most extensively studied mechanisms is a change in DNA methylation. Under physiological conditions, DNA methylation ensures tissue-specific gene silencing and helps to maintain genome stability. With malignant transformation, genomic DNA undergoes global hypomethylation as well as locus-specific hypermethylation in promoters of tumor suppressor genes. In the last few decades, specific aberrant DNA methylation changes have emerged as both cancer-associated biomarkers and therapeutic targets and prompted ongoing efforts to enhance both diagnostic and therapeutic means in oncology. Purpose: The main purpose of this review is to introduce both established and emerging DNA methylation-based biomarkers for cancer diagnostics with a focus on biomarkers that are either routinely used or have been developed as commercial tests with certification for their use within in vitro diagnostics. Furthermore, therapeutic options for targeting aberrant DNA methylation are described, including both approved compounds and newly developed agents undergoing clinical investigation.
- MeSH
- časná detekce nádoru metody MeSH
- epigenomika metody MeSH
- genetické techniky klasifikace MeSH
- individualizovaná medicína metody MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA * fyziologie genetika MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- nádory * diagnóza terapie MeSH
- protinádorové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
BACKGROUND: Changes in DNA methylation are common events in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML) and have been repeatedly reported as associated with prognosis. However, studies integrating these numerous and potentially prognostically relevant DNA methylation changes are lacking. Therefore, we aimed for an overall evaluation of these epigenetic aberrations to provide a comprehensive NGS-based approach of DNA methylation assessment for AML prognostication. RESULTS: We designed a sequencing panel targeting 239 regions (approx. 573 kb of total size) described in the literature as having a prognostic impact or being associated with AML pathogenesis. Diagnostic whole-blood DNA samples of adult AML patients divided into a training (n = 128) and a testing cohort (n = 50) were examined. The libraries were prepared using SeqCap Epi Enrichments System (Roche) and sequenced on MiSeq instrument (Illumina). Altogether, 1935 CpGs affecting the survival (p < 0.05) were revealed in the training cohort. A summarizing value MethScore was then calculated from these significant CpGs. Patients with lower MethScore had markedly longer overall survival (OS) and event-free survival (EFS) than those with higher MethScore (p < 0.001). The predictive ability of MethScore was verified on the independent testing cohort for OS (p = 0.01). Moreover, the proof-of-principle validation was performed using the TCGA dataset. CONCLUSIONS: We showed that comprehensive NGS-based approach of DNA methylation assessment revealed a robust epigenetic signature relevant to AML outcome. We called this signature MethScore and showed it might serve as a strong prognostic marker able to refine survival probability of AML patients.
Malobuněčné karcinomy plic patří mezi nádorová onemocnění, u kterých se v průběhu předchozích desetiletí podařilo zlepšit výsledky léčby jen minimálně. V posledních letech dochází i zde ke zlepšení časných i dlouhodobých výsledků léčby u nemocných s extenzivními stadii onemocnění. Pozitivní výsledky přinesly klinické studie, které využily kombinace standardní chemoterapie etoposid a platinový derivát s durvalumabem, atezolizumabem a pembrolizumabem. Výsledky studií zaměřených na epigenetické změny v nádorové tkáni a na vyšetřování genových expresních profilů, které zmiňujeme, dávají naději na možnou personalizaci systémové léčby.
Small cell lung cancers are among cancer diseases in which treatment outcomes have improved very little during the previous decades. In recent years, however, there has been some improvement in early as well as long-term treatment outcomes in patients with extensive-stage disease. Clinical trials using the combination of standard chemotherapy of etoposide and a platinum derivative with durvalumab, atezolizumab, and pembrolizumab have yielded positive results. The results of trials mentioned here which focused on epigenetic changes in tumour tissue and on investigating gene expression profiles hold promise in terms of possible personalization of systemic therapy.
- Klíčová slova
- durvalumab, atezolizumab, pembrolizumab,
- MeSH
- epigenomika MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- lidé MeSH
- malobuněčný karcinom plic * farmakoterapie MeSH
- monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- Alzheimerova nemoc * genetika patofyziologie patologie MeSH
- apolipoproteiny E MeSH
- epigenomika MeSH
- kognice MeSH
- kognitivní poruchy etiologie genetika patofyziologie patologie MeSH
- lidé MeSH
- mozkový neurotrofický faktor MeSH
- polymorfismus genetický * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Multiple sclerosis is a chronic autoimmune inflammatory disease of the central nervous system with an unclear prognosis, mainly affecting young adults. It is a disease that is highly heterogeneous. The causes are multifactorial and include genetic predisposition along with environmental factors. Specific epigenetic modifications such as DNA methylation can affect the pathophysiology and key aspects of multiple sclerosis. Processes at the molecular level could be helpful in understanding the nature of the disease and setting up appropriate treatment for patients.
Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému s neurodegenerativní komponentou, postihující především mladé dospělé. Jedná se o onemocnění, které je značně heterogenní. Příčiny vzniku jsou multifaktoriální a zahrnují genetickou predispozici spolu s faktory prostředí. Specifické epigenetické modifikace, jako např. methylace DNA, mohou ovlivnit patofyziologii a klíčové aspekty roztroušené sklerózy. Procesy probíhající na molekulární úrovni by mohly být nápomocné k pochopení podstaty onemocnění a k nastavení vhodné léčby pacientů.
- MeSH
- epigenomika MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA MeSH
- mikro RNA MeSH
- mozek diagnostické zobrazování patologie MeSH
- roztroušená skleróza * diagnostické zobrazování genetika patofyziologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Příčiny duševních poruch jsou komplexní, podílejí se na nich faktory genetické (bodové polymorfismy DNA, variace počtu kopií v oblasti DNA, epistáze genů) i faktory zevního prostředí (biologické, psychologické, sociální, spirituální), při interakcích genů a prostředí se pak nezřídka uplatňuje epigenetika. Tento článek podává přehled hlavních obecných principů, které se uplatňují jako příčiny duševních poruch. K moderním trendům výzkumu patří například nové postupy genetického vyšetřování včetně inovativních statistických postupů zpracování jejich výsledků, objektivizace a kvantifikace vlivů zevního prostředí, vytváření nadnárodních multicentrických vědeckých konsorcií či hledání genetických a environmentálních faktorů preventivních.
Causes of mental disorders are complex. Both genetic (single nucleotide polymorphisms, copy number variations, epistasis) and environmental (biological, psychological, social, spiritual) factors participate in their etiology. Epigenetics frequently plays an important role in gene-environment interactions. This review sums up the basic knowledge on general principles in etiology of mental disorders. New DNA sequencing techniques including innovative statistical procedures, validation and quantification of environmental factors, creation of international multicentric research consortia or seeking of protective factors in etiology of mental disorders belong to recent trends.
- MeSH
- duševní poruchy * etiologie genetika MeSH
- epigenomika MeSH
- genetika MeSH
- lidé MeSH
- poruchy vyvolané vnějšími činiteli MeSH
- sociální prostředí MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Genetic and non-genetic factors contribute to breast cancer development. An epigenome-based signature capturing these components in easily accessible samples could identify women at risk. Here, we analyse the DNA methylome in 2,818 cervical, 357 and 227 matched buccal and blood samples respectively, and 42 breast tissue samples from women with and without breast cancer. Utilising cervical liquid-based cytology samples, we develop the DNA methylation-based Women's risk IDentification for Breast Cancer index (WID-BC-index) that identifies women with breast cancer with an AUROC (Area Under the Receiver Operator Characteristic) of 0.84 (95% CI: 0.80-0.88) and 0.81 (95% CI: 0.76-0.86) in internal and external validation sets, respectively. CpGs at progesterone receptor binding sites hypomethylated in normal breast tissue of women with breast cancer or in BRCA mutation carriers are also hypomethylated in cervical samples of women with poor prognostic breast cancer. Our data indicate that a systemic epigenetic programming defect is highly prevalent in women who develop breast cancer. Further studies validating the WID-BC-index may enable clinical implementation for monitoring breast cancer risk.
- MeSH
- cervix uteri cytologie metabolismus MeSH
- CpG ostrůvky MeSH
- epigenom MeSH
- epigenomika metody MeSH
- epitelové buňky metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA * MeSH
- mutace MeSH
- nádorové biomarkery genetika metabolismus MeSH
- nádory prsu genetika metabolismus MeSH
- prognóza MeSH
- prsy cytologie metabolismus MeSH
- ROC křivka MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- hodnotící studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
