Clinical trials in oncology are important tools to identify and establish new effective drugs for cancer treatment. Since the development of the concept of precision oncology, a huge number of multi-centric biomarker-driven clinical trials have been performed and promoted by either academic institutions or pharmaceutical companies. In this scenario, the role of pathologists is essential in multiple aspects, with new challenges that should be addressed. In this position paper of the European Society of Pathology, the role of pathologists as contributors to the design of the clinical trial, as local collaborators, or as members of central review laboratories is discussed. Moreover, the paper emphasizes the important role of pathologists in guiding methods and criteria of tissue biomarker testing in the biomarker-driven clinical trials. The paper also addresses issues regarding quality control, training, and the possible role of digital pathology.

• MeSH
• klinické zkoušky jako téma * MeSH
• laboratorní medicína normy   metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery * analýza   MeSH
• nádory * patologie   farmakoterapie   MeSH
• patologové * MeSH
• společnosti lékařské MeSH
• výzkumný projekt normy   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

BACKGROUND: Androgen-receptor signaling inhibitors (ARSIs) significantly improve survival in systemic therapy for advanced/metastatic prostate cancer (PCa) patients; however possible central nervous system (CNS) toxicity is an unaddressed concern. We aimed to assess and compare the incidence of CNS-related adverse events (AEs) secondary to the treatment of PCa patients with different ARSIs. MATERIALS: In August 2023, a comprehensive seach was conducted in three databases for randomized controlled trials (RCTs) of PCa patients receiving ARSIs plus ADT. The primary endpoints included mental impairment, cognitive impairment, seizure, fatigue, and falls. RESULTS: Twenty-six RCTs, comprising 20,328 patients, were included in meta-analyses and network meta-analyses (NMAs). ARSIs increased the risk of mental impairment (RR: 1.72; 95% CI, 1.09-2.71), cognitive impairment (RR: 2.25; 95% CI, 1.78-2.86), seizure (RR: 2.20, 95% CI, 1.09-4.45), fatigue (RR: 1.31, 95% CI, 1.20-1.43), and falls (RR: 2.07, 95% CI, 1.60-2.67) compared to standard of care (SOC). Based on NMAs, Enzalutamide showed a significant increase in risk for all assessed CNS-related AEs, while Abiraterone demonstrated significant risk increases in cognitive impairment, fatigue, and falls. Conversely, Darolutamide did not exhibit significant increases in risk for any CNS-related AEs, except for fatigue. CONCLUSIONS: The addition of ARSIs to ADT increased all examined CNS-related AEs compared to SOC. Each ARSI is associated with a distinct profile of CNS-related AEs. Careful patient selection and monitoring for CNS sequelae is necessary to achieve the best quality of life in patients on ARSI + ADT for PCa.

• MeSH
• antagonisté androgenních receptorů * škodlivé účinky   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• benzamidy MeSH
• fenylthiohydantoin škodlivé účinky   aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nemoci centrálního nervového systému chemicky indukované   MeSH
• nitrily MeSH
• pyrazoly MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• síťová metaanalýza * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• metaanalýza MeSH
• přehledy MeSH
• systematický přehled MeSH

BACKGROUND: To predict worsening heart failure hospitalizations (WHFHs), the HeartInsight multiparametric algorithm calculates a heart failure (HF) Score based on temporal trends of physiologic parameters obtained through automatic daily remote monitoring of implantable cardioverter-defibrillators (ICDs). OBJECTIVE: We studied the association of the baseline HF Score, determined at algorithm activation, with long-term patient outcomes. METHODS: Data from 9 clinical trials were pooled, including 1841 ICD patients with a preimplantation ejection fraction ≤35%, New York Heart Association class II/III, and no long-standing atrial fibrillation. The primary end point was a composite of death or WHFH. RESULTS: After a median follow-up of 631 days (interquartile range, 385-865 days), there were 243 WHFHs in 173 patients (9.4%) and 122 deaths (6.6%), 52 of which (42.6%) were cardiovascular. The primary end point occurred in 265 patients (14.4%). A multivariable time-to-first-event analysis showed that a high baseline HF Score (>23, as determined by a time-dependent receiver operating characteristics curve analysis) was significantly associated with the occurrence of the primary end point (adjusted hazard ratio [HR], 2.05; 95% confidence interval [CI], 1.54-2.71; P < .0001), all-cause death (HR, 2.37; CI, 1.56-3.58; P < .0001), cardiovascular death (HR, 2.19; CI, 1.14-4.22; P = .019), and WHFH (HR, 1.91; CI, 1.35-2.71; P = .0003). In a hierarchical event analysis of all-cause death as the outcome with highest priority and WHFHs as repeated event outcomes, the win ratio was 2.47 (CI, 1.89-3.24; P < .0001). CONCLUSION: Based on a retrospective analysis of clinical trial data with adjudicated events, baseline HF Score derived from device-monitored variables was able to stratify patients at higher long-term risk of death or WHFH.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• časové faktory MeSH
• defibrilátory implantabilní * MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• následné studie MeSH
• senioři MeSH
• srdeční selhání * terapie   patofyziologie   mortalita   MeSH
• technologie dálkového snímání metody   MeSH
• tepový objem fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

PURPOSE OF REVIEW: This review explores the design and endpoints of perioperative platforms in clinical trials for muscle-invasive bladder cancer (MIBC). RECENT FINDINGS: The choice of clinical trial design in perioperative platforms for MIBC must align with specific research objectives to ensure robust and meaningful outcomes. Novel designs in perioperative platforms for MIBC integrate bladder-sparing approaches. Primary endpoints such as pathological complete response and disease-free survival are highlighted for their role in expediting trial results in perioperative setting. Incorporating patient-reported outcomes is important to inform healthcare decision makers about the outcomes most meaningful to patients. Given the growing body of evidence, potential biomarkers, predictive and prognostic tools should be considered and implemented when designing trials in perioperative platforms for MIBC. SUMMARY: Effective perioperative platforms for MIBC trials are critical in enhancing patient outcomes. The careful selection and standardization of study designs and endpoints in the perioperative platform are essential for the successful implementation of new therapies and the advancement of personalized treatment approaches in MIBC.

• MeSH
• cystektomie metody   škodlivé účinky   MeSH
• invazivní růst nádoru * MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory močového měchýře * chirurgie   patologie   terapie   mortalita   MeSH
• perioperační péče metody   normy   MeSH
• stanovení cílového parametru MeSH
• výsledek terapie MeSH
• výzkumný projekt MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

In this systematic review, we report on the effects of diuretic deprescribing compared to continued diuretic use. We included clinical studies reporting on outcomes such as mortality, heart failure recurrence, tolerability and feasibility. We assessed risk of bias and certainty of the evidence using the GRADE framework. We included 25 publications from 22 primary studies (15 randomized controlled trials; 7 nonrandomized studies). The mean number of participants in the deprescribing groups was 35, and median/mean age 64 years. In patients with heart failure, there was no clear evidence that diuretic deprescribing was associated with increased mortality compared to diuretic continuation (low certainty evidence). The risk of cardiovascular composite outcomes associated with diuretic deprescribing was inconsistent (studies showing lower risk for diuretic deprescribing, or comparable risk with diuretic continuation; very low certainty evidence). The effect on heart failure recurrence after diuretic deprescribing in patients with diuretics for heart failure, and of hypertension in patients with diuretics for hypertension was inconsistent across the included studies (low certainty evidence). In patients with diuretics for hypertension, diuretic deprescribing was well tolerated (moderate certainty evidence), while in patients with diuretics for heart failure, deprescribing diuretics can result in complaints of peripheral oedema (very low certainty evidence). The overall risk of bias was generally high. In summary, this systematic review suggests that diuretic discontinuation could be a safe and feasible treatment option for carefully selected patients. However, there isa lack of high-quality evidence on its feasibility, safety and tolerability of diuretic deprescribing, warranting further research.

• MeSH
• depreskripce * MeSH
• diuretika * škodlivé účinky   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• hypertenze farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• medicína založená na důkazech MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• srdeční selhání * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH
• systematický přehled MeSH

Danikopan je selektivní inhibitor faktoru D komplementu, který působí přes alternativní cestu aktivace komplementu. Blokádou alternativní dráhy komplementu danikopan inhibuje extravaskulární hemolýzu (EVH). Účinnost a bezpečnost danikopanu u dospělých pacientů s paroxyzmální noční hemoglobinurií (PNH) s klinicky významnou EVH byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 ALXN2040-PNH-301. Danikopan přidaný k ravulizumabu nebo ekulizumabu prokázal superioritu v primárním cílovém parametru zvýšení hladiny hemoglobinu oproti placebu. Danikopan také dosáhl statisticky významného zlepšení ve srovnání s placebem u všech 4 sekundárních cílových parametrů, které byly podíl pacientů se zvýšením hladiny hemoglobinu o ≥ 20 g/l, počet pacientů bez potřeby transfuze, změna ve skóre únavy podle FACIT a změna absolutního počtu retikulocytů. Kombinace léčby danikopanem s inhibitory terminální fáze komplentu C5 stabilizuje i primární intravaskulární hemolýzu danou základním onemocněním PNH. Danikopan je indikován jako přídatná léčba k ravulizumabu nebo ekulizumabu k léčbě dospělých pacientů s paroxyzmální noční hemoglobinurií, kteří mají reziduální hemolytickou anémii.

Danicopan is a selective inhibitor of complement factor D that acts through the alternative pathway of complement activation. By blocking the alternative pathway of complement, danikopan inhibits extravascular hemolysis (EVH). The efficacy and safety of danikopan in adult PNH patients with clinically significant EVH were evaluated in a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study ALXN2040-PNH-301. Danicopan added to ravulizumab or eculizumab demonstrated superiority over placebo in the primary endpoint of increase in hemoglobin levels. Danicopan also achieved statistically significant improvements compared to placebo in all 4 secondary endpoints, which were the proportion of patients with an increase in hemoglobin levels of ≥ 20 g/L, the number of patients without a transfusion, the change in FACIT fatigue score, and the change in absolute reticulocyte count. The combination of danicopan treatment with C5 terminal phase inhibitors also stabilizes primary intravascular hemolysis due to the underlying PNH disease. Danicopan is indicated as an add-on therapy to ravulizumab or eculizumab for the treatment of adult patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria who have residual hemolytic anemia.

• Klíčová slova
• danikopan,
• MeSH
• komplement - faktor D antagonisté a inhibitory   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Neoadjuvantní léčba nádorů tlustého střeva se na rozdíl od nádorů rekta používá zřídka. Jeho pozice v léčebném algoritmu není přesně definována. Tuto léčbu je třeba zvážit u lokálně významně pokročilých nádorů (cT4) s rozsáhlým postižením uzlin. Plán neoadjuvantní léčby by měl být stanoven v rámci multidisciplinárního týmu. Popisujeme hlavní klinické studie zaměřené na neoadjuvantní chemoterapii u karcinomu tlustého střeva. Zvláštní podskupinou jsou dMMR/MSI-high tumory, pacienti s takovými karcinomy jsou kandidáty na léčbu imunoterapií. Imunoterapie může navodit až kompletní remisi, ale může být také provázena dlouhodobou až trvalou toxicitou léčby. Neoadjuvantní imunoterapie nemetastatických nádorů tračníku je předmětem řady klinických studií. V současné době není žádná imunoterapie v EU registrována pro neoadjuvantní léčbu časných nádorů tračníku.

Neoadjuvant treatment for colon cancer, unlike rectal cancer, is rarely used. Its position in the treatment algorithm is not precisely defined. This treatment should be considered for locally significantly advanced tumors (cT4) with extensive nodal involvement. The neoadjuvant treatment plan should be determined in a multidisciplinary team setting. We describe the main clinical trials focused on neoadjuvant chemotherapy in colon cancer. A special subgroup is dMMR/MSI-high tumors, patients with such cancers are candidates for immunotherapy treatment. Immunotherapy can induce complete remission, but can also be accompanied by long-term or permanent toxicity of the treatment. Neoadjuvant immunotherapy of non-metastatic colon cancer is the subject of a number of clinical trials. Currently, no immunotherapy is registered in the EU for the neoadjuvant treatment of early colon cancer.

• Klíčová slova
• dMMR/MSI-H karcinom,
• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   terapie   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• imunoterapie MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory tračníku * farmakoterapie   terapie   MeSH
• neoadjuvantní terapie * metody   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Každý pacient s oligometastatickým onemocněním by měl být diskutován v prostředí multidisciplinárním týmu. Záměr léčby oligometastatického onemocnění je ve většině případů kurativní. Zásadní je léčba chirurgická, kterou lze kombinovat s ablačními metodami. Onkologická prognostická kritéria, která popisují riziko progrese/relapsu, pomáhají vybrat pacienty, kteří mají největší přínos z neoadjuvantní/perioperační chemoterapie. Pro optimální výběr systémové léčby metastatického kolorektálního karcinomu je nutná znalost prediktivních molekulárních faktorů. Jde o stanovení onkogenů RAS, BRAF a MMR/MSI. Základem systémové léčby je chemoterapie založená na kombinacích fluoropyrimidinů, oxaliplatiny nebo irinotekanu. Zvláštní jednotkou jsou nádory dMMR/MSI-high, které jsou velmi citlivé k léčbě moderní imunoterapií checkpoint inhibitory. Otázka indikace imunoterapie v případě resekabilních metastáz zatím není dořešena.

Every patient with oligometastatic disease should be discussed within a multidisciplinary team.The intention of treating oligometastatic disease is curative in most cases. Surgical treatment is essential, and can be combined with ablation methods. Oncological criteria that describe the risk of progression/relapse help select patients who benefit most from neoadjuvant/perioperative chemotherapy. For optimal selection of systemic treatment for metastatic colorectal cancer, knowledge of predictive molecular factors is necessary. These include determination of RAS, BRAF and MMR/MSI. The basis of systemic treatment is chemotherapy based on combinations of fluoropyrimidines, oxaliplatin or irinotecan. A special group includes patients with dMMR/MSI-high tumors, which are very sensitive to the treatment with modern immunotherapy with checkpoint inhibitors. The question of the indication of immunotherapy in the case of resectable metastases has not been resolved yet.

• Klíčová slova
• oligometastatické onemocnění,
• MeSH
• klinické rozhodování MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory jater chirurgie   patologie   sekundární   MeSH
• neoadjuvantní terapie * metody   MeSH
• onkogeny MeSH
• perioperační péče metody   MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• výběr pacientů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

We aimed to determine the persisting effects of various exercise modalities and intensities on functional capacity after periods of training cessation in older adults. A comprehensive search was conducted across the Cochrane Library, PubMed/MEDLINE, Scopus, and Web of Science Core Collection up to March 2024 for randomized controlled trials examining residual effects of physical exercise on functional capacity in older adults ≥ 60 years. The analysis encompassed 15 studies and 21 intervention arms, involving 787 participants. The exercise and training cessation periods ranged from 8 to 43 weeks and 4 to 36 weeks, respectively. Meta-analyses were performed using change scores from before the physical exercise to after the training cessation. The effect sizes (ES) were calculated as the standardized mean differences between the intervention and control groups' change scores. Subgroup analyses and meta-regressions explored the influence of participant characteristics, the magnitude of the effect produced by the initial training program, various exercise modalities (resistance and multicomponent training) and intensities (high and low), and subdomains of functional capacity (agility, balance, standing ability, walking ability, and stair walking). The findings revealed that exercise interventions had a significant effect on preserving functional capacity after training cessation (ES = 0.87; p < 0.01). This protective effect was consistent across various exercise modalities and intensities (ES ≥ 0.67; p ≤ 0.04). The benefits obtained during the training program were positively associated with the residual effects observed after training cessation (β = 0.73; p < 0.01), while age negatively influenced the persisting adaptations (β = -0.07; p < 0.01). Current evidence suggests that exercise-based interventions, irrespective of modality and intensity, are highly effective in preventing functional declines after training cessation among older adults.

• MeSH
• cvičení * fyziologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• odporový trénink metody   MeSH
• posturální rovnováha fyziologie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• metaanalýza MeSH
• přehledy MeSH
• systematický přehled MeSH

Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) s mutací KRAS představuje nejčastější typ plicního tumoru se senzitivní mutací. Zároveň je mutace KRAS spojena se špatnou prognózou pacientů. Vyhlídky na delší přežití pacientů s metastatickým NSCLC s mutací KRAS proto nebyly dlouhou dobu dobré. Osud těchto nemocných se však v posledních letech dramaticky změnil. To především díky novým možnostem léčby - jednak imunoterapie a rovněž cílené léčby pomocí tyrosinkinázových inhibitorů pro bodovou mutaci KRAS G12C. Článek představuje možnosti cílené léčby pro druhou linii léčby a poukazuje i na srovnání s dříve užívanou chemoterapií. Rovněž jsou v textu zmíněny možnosti vzniku rezistence na cílenou léčbu. V neposlední řadě pak text popisuje i vyhlídky do blízké budoucnosti s rozšířením možností cílené léčby i mimo bodovou mutaci KRAS G12C.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) with a KRAS mutation is the most common type of lung tumour with a sensitive mutation. At the same time, KRAS mutation is associated with a poor prognosis for patients. Therefore, the outlook for longer survival of patients with KRAS-mutated metastatic NSCLC has not been good for a long time. However, the prognosis of these patients has changed dramatically in recent years. The possibility of immunotherapy treatment as well as targeted treatment using tyrosine kinase inhibitors for the KRAS G12C point mutation has increased prognosis of this patients. The article presents these option of targeted therapy for the second line of treatment and also points out a comparison with previously used chemothe­rapy. The possibility of developing resistance to targeted treatment is also discussed. Last but not least, the text also describes the prospects for the near future with the expansion of targeted treatment options beyond the KRAS G12C point mutation.

• MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• léková rezistence genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• piperaziny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH