Spinální muskulámi atrofie (SMA) je autosomálně recesivně dědičné onemocnění postihující předčasnym zánikem motoneurony předních rohů míšních. Podle tíže onemocnění jsou popisovány tři typy SMA: SMA I, II a III. SMA je způsobena mutacemi genu Survival Motor Neuron 1 (SMNl). Gen SMNl se nachází na chromozomu 5ql3, který obsahuje množství repetitivních sekvencí a pseudogenů. Mezi pseudogeny je i gen SMN2, který se liší od genu SMNl pouze v 6 nukleotidech. Produktem genu SMNl a v menší míře genu SMN2 je protein SMN, který se účastní v posttranskripčním metabolismu mRNA všech buněčných typů a nepříliš známým způsobem též na metabolismu alfa-motoneuronů předních rohů míšních. Protein SMN má několik splicingových izoforem. 90 % všech transkriptů genu SMNl je úplných a plně funkčních, mají všech 7 exonů. Opakem je situace u transkripce genu SMN2, kde pouze 10-30 % transkriptů je plné funkčních, obsahuje všech sedm exonů. Tíže onemocnění závisí na přítomnosti množství funkčních molekul proteinu SMN. Nejčastější mutací jsou delece zahrnující u 93 % pacientů exon 7 a 8 genu SMNl. U 3-6 % pacientů se jedná o izolovanou deleci exonu 7. Vzácnější jsou bodové mutace (1-2 % pacientů se SMA 1,4-5 % pacientů se SMA II a III), dosud bylo identifikováno asi dvacet různých bodových mutací. Dalším mechanismem vzniku mutací v genu SMNl je genová konverze genu SMNl na gen SMN2. Tímto mechanismem se rovněž vysvětluje nárůst počtu kopií SMN2.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recesive hereditary disease caused by premature atrophy of motor neurons of the anterior spinal horns. With regard to the severity of the disease three types of SMA are described: SMA I, II, III. SMA is caused by mutations by the gene Survival Motor Neuron I (SMNl). Gene SMNl is on chromosome 5ql3, which contains many repetitive sequences and pseudogenes. Among the pseudogenes is also gene SMN2 which differs firom gene SMNl only in 6 nucleotides. The product of gene SMNl, and to a smaller extent SMN2, is protein SMN which participates in the posttranscription metabolism of mRNA of all cell types and in a not too well known way also in the metabolism of the alpha-motor neurons of the anterior spinal horns. Protein SMN has several splicing isoforms. 90% of all transcripts of the SMNl gene is complete and fully functional. They have all 7 exons. An opposite situation is found in transcription of gene SMN2 where only 10-30% transcripts are fully functional, it coni I 7 exons. The severity of the disease depends on the presence of the amount of functional molecules of protein SMN. The most frequent mutation are deletions comprising in 93% patients exon 7 and 8 of gene SMNl. In 3-6% patients an isolated deletion of exon 7 is involved. Less fi*equent are point mutations (1-2 patients with SM I, 4-5% patients with SMA II and III); so far some 20 patients were identified and 20 different point mutations. Another mechanism of development of mutations in gene SMNl is gene conversion of gene SMNl to gene SMN2. This mechanism explains also the increase of the number of copies of SMN2.

Neurologická klinika 2 LF UK a FNM Praha

Molecular etiopathogenesis of spinal muscular atrophy

Molekulární etiopatogeneze spinální muskulární atrofie = Molecular etiopathogenesis of spinal muscular atrophy /

Lit: 51

Souhrn: eng