Aliskiren je prvním orálně účinným inhibitorem reninu. Jednotlivé i opětované dávky aliskirenu vedou k vrcholu plazmatické koncentrace u zdravých dobrovolníků po 3–6 hodinách a průměrný biologický poločas činí 40,7 ± 10,7 hodin po podání opětovaných dávek. Právě tento dlouhý poločas umožňuje podávání léku jednou denně a zaručuje i dobrou ranní kontrolu krevního tlaku. Hlavní eliminační cesta – nezměněný stolicí. Jen malá část je eliminována při prvním průchodu játry. Podíl eliminace játry činí 12 %. Méně než 10 % podaného aliskirenu se vylučuje ledvinami. Není proto potřeba úpravy dávky u pacientů se zhoršenými funkcemi jater a ledvin. Aliskiren je jen minimálně metabolizován enzymy cytochromu P450 a neinhibuje CYP izoenzymy. Nebyly zjištěny interakce aliskirenu s léky: warfarin, digoxin, hydrochlorothiazid, lovastatin, atenolol, celecoxib, cimetidin, ramipril, valsartan, metformin, amlodipin. Aliskiren může nepatrně snížit biologickou dostupnost digoxinu. Ketokonazol vede k 1,8násobnému zvýšení koncentrace aliskirenu v plazmě. Při podávání s furosemidem byly koncentrace (AUC) furosemidu sníženy, proto je doporučeno monitorovat jeho účinky. Klinické studie ukazují, že aliskiren podaný jednou denně snižuje krevní tlak obdobně jako standardní dávky známých blokátorů AT1. Je doporučena úvodní dávka 150 mg aliskirenu. Zvýšení dávky na 300 mg může přinést další výhody. Aliskiren 600 mg však nepřináší další výhody a tato dávka není doporučena pro klinické použití. Není nutná úprava dávky u pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin. U pacientů se závažným poškozením ledvin je nutná zvýšená opatrnost. Nejsou nutné úpravy dávky u pacientů s poškozením jater. Spojené údaje osmi randomizovaných multicentrických studií zahrnují zkušenosti s léčbou aliskirenem u 8 570 hypertoniků. Trvání léčby v těchto studiích činilo 6–52 týdnů. Tyto údaje ukazují, že aliskiren účinně snižuje krevní tlak nezávisle na věku nemocných nebo pohlaví, je velmi dobře snášen a lze jej účinně kombinovat s většinou ostatních antihypertenziv (hydrochlorothiazid, amlodipin, ramipril, valsartan). Jelikož antihypertenzní účinek aliskirenu není větší než antihypertenzní účinek blokátorů AT1, a navíc blokátory AT1 jsou rovněž pacienty dobře snášeny, očekávají se netrpělivě výsledky probíhajících studií. Ty by měly prokázat kardioprotektivní a nefroprotektivní účinnost aliskirenu a zodpovědět hlavní otázku, zda pravděpodobně přítomné kardioprotektivní a nefroprotektivní účinky aliskirenu předčí již známé kardioprotektivní a nefroprotektivní účinky inhibitorů ACE a blokátorů AT1. Definitivní zařazení aliskirenu do léčby hypertenze bude záviset na výsledku uvedených probíhajících studií.

Aliskiren is the first oral renin inhibitor. In healthy individuals, single and multiple doses of aliskiren result in peak plasma levels within 3–6 hours and the mean biological half-life after multiple doses is 40.7 ± 10.7 hours. It is just this long half-life which makes it possible to administer the drug once daily and ensures good blood pressure control even in the morning. It is eliminated mainly unchanged in feces. Only a small proportion (12%) of aliskiren is excreted during first-pass liver metabolism in the liver, with less than 10% of aliskiren excreted via the kidneys. Hence, no dose adjustments are necessary in patients with impaired hepatic and renal function. Aliskiren is metabolized by cytochrome P450 only to a minimal extent and does not inhibit CYP isoenzymes. No interactions of aliskiren with warfarin, digoxin, hydrochlorothiazide, lovastatin, atenolol, celecoxib, cimetidine, ramipril, valsartan, metformin, and amlodipine have been reported. Aliskiren may negligibly reduce the bioavailablity of digoxin. Ketoconazole results in increases in plasma aliskiren levels by a factor of 1.8. When administered concomitantly with furosemide, the area under the curve (AUC) of furosemide was decreased; consequently, it is recommended to monitor furosemide effects. In clinical trials, aliskiren administered once daily has been shown to reduce blood pressure in a way similar to standard doses of known AT1-receptor antagonists. The recommended starting dose of aliskiren is 150 mg. Additional benefit may be obtained by increasing the dose to 300 mg. However, as no further benefits have been shown with aliskiren at a dose 600 mg, this dose is not recommended for use in the clinical setting. While patients with mild to moderate renal function impairment do not require dose adjustment, caution is to be exercised in patients with severe renal injury. No dose adjustments are needed in patients with impaired hepatic function. Pooled data from eight randomized multicenter trials summarize the experience with aliskiren therapy in 8,570 hypertensive individuals. Therapy duration in these trials was 6–52 weeks. The data show aliskiren effectively reduces blood pressure independently of patient age or sex, is very well tolerated and can be effectively combined with the majority of other antihypertensive agents (hydrochlorothiazide, amlodipine, ramipril, valsartan). As the antihypertensive action of aliskiren is not superior to that of AT1-receptor antagonists and, moreover, AT1-receptor antagonists are also well tolerated by patients, the results of ongoing trials are being awaited impatiently. The results should document the cardioprotective and nephroprotective efficacy of aliskiren and answer the main question, which is whether the potential cardioprotective and nephroprotective effects of aliskiren are superior to those already established for ACE inhibitors and AT1-receptor antagonists. Definitive inclusion of aliskiren into the arsenal of antihypertensive agents will depend on the outcome of the above ongoing trials.

Klinika kardiologie Institut klinické a experimentální medicíny Subkatetra kardiologie IPVZ Praha

New renin inhibitor aliskiren. The new drug blocking renin- -angiotensin system. Will it meet the expectations?

Citace poskytuje Crossref.org

Lit.: 24