Základní stavební kameny imunosupresivních schémat po transplantaci ledviny, takrolimus a cyklosporin A, se vyznačují úzkým terapeuťickým oknem a významnými interindividuálními rozdíly v biologické dostupnosti. Především v časném období po transplantaci ledviny jsou tyto vlastnosti spojené s rizikem vzniku akutní rejekce při nedostatečné imunosupresi nebo naopak s projevy toxicity při neúměrně vysokých hladinách. Biologickou dostupnost imunosupresiv determinuje zejména činnost enzymatického systému cytochromu P450 a membránového transportéru glykoproteinu P Molekulárně biologickým podkladem variability v aktivitě těchto proteinů jsou jednonukleotidové polymorfizmy kódujících genů. Identifikace těchto jednonukleotidových polymorfizmů se stanovením příslušných fenotypů může pomoci individualizovat imunosupresivní terapii. Dosud provedené studie ukázaly, že genetické varianty cytochromu CYP3A5 přesvědčivě odhalí nemocné, kteří budou mít problémy s dosažením účinných údolních hladin takrolimu a podobně i sirolimu. V případě cyklosporinu A žádné přesvědčivé asociace nalezeny nebyly, což může souviset se známými slabinami měření jeho C˳ hladiny. Znalost příslušných variant genů ovlivňujících biologickou dostupnost imunosupresiv ještě v době, kdy nemocný čeká na transplantaci ledviny, pravděpodobně umožní v budoucnu přizpůsobit imunosupresivní režim potřebám jednotlivých nemocných. Tento přistup muže dále snížit výskyt akutních rejekcí, zlepšit kvalitu života a konečně i vést k ekonomickým úsporám po transplantaci ledviny.

Tacrolimus and cyclosporine A have been suggested to be a cornerstone of recent immunosuppression in kidney transplant recipien ts. These agents have narrow therapeutic window and are characterized by remarkable inter- individual variation in the daily drug exposure. Especially in the early time after transplantation these characteristics are associated with the risk of acute reject ion by insufficient immunosuppression or, on the other hand, with manifestation of toxicity in a case of concentrations beyond therapeutic range. Bioavailability of immunosuppressant is determined particularly by enzymatic activity of cytochromes and by function of membrane transporter P- glykoprotein. The variability of this proteins activity has a molecular basis determ ined by single nucleotide polymorphisms in coding genes. Identification of these single nucleotide polymorphisms with assessment of relevant phenotypes thus might help to individualize immunosuppressive therapy. The performed clinical studies have shown the specific genetic variations of CYP3A5 enzyme to reliably detect patients in a risk for the under dosing of both tacrolimus and sirolimus. In a case of cyclosporine A, no significant associations have been found yet. However, negative outcome of performed studies may come out from the weakness of cyclosporine through levels. The knowledge of appropriate variants of genes affecting the immunosuppressants bioavailability in patients while awaiting renal transplants might improve a quality of life, decrease the occurrence of acute rejections, and finally may lead to economic profits.

Klinika nefrologie TC IKEM Praha

Pharmacogenetics and its possible implication in organ transplantation

Farmakogenetika a její možné využití v transplantační medicíně = Pharmacogenetics and its possible implication in organ transplantation /

Pharmacogenetics and its possible implication in organ transplantation /

Lit. 29