Cisplatina je jedním z nejúčinnějších a nejběžněji používaných cytostatik v léčbě řady karcinomů, zejména karcinomů varlat, ovaria, hlavy, krku, močového měchýře a malobuněčného karcinomu plic. Jedná se o celkem jednoduchou anorganickou sloučeninu – [cisPt(NH3)2Cl2], tedy cisdiamino-dichlor platnatý komplex, řadící se mezi tzv. alkylační cytostatika. Hlavní mechanismus protinádorového účinku cisplatiny spočívá v její interakci s DNA a v tvorbě kovalentních vazeb mezi cytostatikem a purinovými bázemi, nejčastěji s guaninem. To má za následek vznik zejména vnitrořetězcových a v menší míře meziřetězcových kroslinků. Vzniklé kovalentní vazby mezi řetězci brání jejich separaci při replikaci a zároveň dochází k inhibici transkripce. Přesto, že je cisplatina jedním z nejčastěji používaných cytostatik, její použití je limitováno zejména rezistencí a také vedlejšími účinky na organismus, převážně nefrotoxicitou a neurotoxicitou. Rezistence buněk k cisplatině je podmíněna řadou mechanismů, které přispívají k zabránění akumulace poškození DNA, jako je snížené vychytávání nebo zvýšené vylučování cytostatika buňkou, inaktivace prostřednictvím intracelulárních thiolů (např. gluthathionu) a v neposlední řadě zvýšenou schopností buňky reparovat poškození a sníženou schopností podléhat apoptotickému procesu. Faktorů, které souvisí s indukcí apoptózy cisplatinou, bylo doposud na buněčné i molekulární úrovni identifikováno velké množství. Po rozpoznání poškození DNA se současně rozbíhá řada proapoptotických i antiapoptotických signálních cest, dochází k akumulaci a aktivaci řady proteinů regulujících buněčných cyklus a vedoucích k reparaci nebo k odstranění zasažené buňky. Zástava buněčného cyklu umožní reparaci nukleotidovým vystřižením DNA aduktů a podpoří buněčné přežívání. V případě nekompletní opravy DNA nebo rozsáhlého poškození dojde ke spuštění apoptotického procesu. Nicméně molekulární mechanismy byly studovány na celé řadě buněčných linií a vzhledem k rozdílným typům buněk jsou občas výsledky kontroverzní. Tento článek shrnuje dosavadní poznatky o molekulárních mechanismech účinku cisplatiny, zaměřuje se zejména na opravu poškození DNA, indukci apoptózy, roli proteinu p53, checkpoint kináz a mitogeny aktivovaných proteinkináz.

Cisplatin is a potent cytostatic frequently used in the treatment of malignant tumors, including testes, ovary, head and neck, bladder and small cell lung tumors. The main mechanism of antitumor effect of cisplatin is the interaction with DNA and the covalent link of cytostatic to the purine bases, mainly guanine. This causes intraand interstrand crosslinks, which block replication and transcription. Exposure of the cell to cisplatin triggers cellular pathways of DNA repair, cell-cycle arrest and apoptosis. The use and efficacy of cisplatin is limited by its side effects, including nephrotoxicity, neurotoxicity and resistance. In the tumor cells, increased repair capacity or impaired ability to activate apoptotic process can contribute to a resistance to cisplatin. This article summarizes current knowledge about a molecular response of the cells to cisplatin treatment; focuses on a DNA repair by nucleotide excision repair and mismatch repair, an apoptosis induction, a role of p53, and a role of checkpoint kinases and mitogen activated protein kinases.

Ústav lékařské biochemie LF UK Hradec Králové

Molecular mechanism of cisplatin effect

Lit.: 20