Cílená terapie představuje v současné době jednu z možných léčebných strategií u plicních nádorů. Její vysoká účinnost spočívá ve specifické inhibici cílové struktury, která je abnormálně aktivovaná v nádorové buňce a hraje klíčovou roli v onkogenezi. EML4-ALK fúzní gen, který byl poprvé popsán před pěti lety u pacientů s adenokarcinomem plic, má prokazatelně onkogenní potenciál, a je proto vhodným kandidátem pro cílenou léčbu. Tato přestavba vzniká v důsledku paracentrické inverze na krátkém raménku chromozomu 2 a vyskytuje se u 3–5 % pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Dále bylo identifikováno několik dalších genů, které mohou do fúze s genem ALK vstupovat: TGF, KIF5B a KLC1. Cílená inhibice konstitutivně aktivované ALK kinázy zprostředkovaná crizotinibem přinesla u pacientů pozitivních na přestavbu ALK genu výraznou léčebnou odpověď (57 %) s minimální toxicitou. Nicméně nedávno byla popsána ztráta odpovědi na léčbu crizotinibem v důsledku vzniku rezistentních mutací (C1156Y a L1196M) v kinázové doméně fúzního proteinu. Tím se otevírá prostor pro nové, vysoce specifické inhibitory, které budou schopné překonat rezistenci mutovaného EML4-ALK. Při výběru vhodných pacientů pro cílenou terapii hraje nezastupitelnou roli molekulární diagnostika, která nabízí pro detekci přestaveb genu ALK několik různých metodik. S identifikací nových genetických změn asociovaných se vznikem nádoru a vývojem nových molekulárních inhibitorů se léčba onkologických pacientů stále více posouvá k individualizované terapii.

Targeted therapy currently represents one of possible treatment strategies for lung cancer. High efficacy is achieved by specific inhibition of the target which is abnormally activated in a tumor cell and plays a key role in oncogenesis. EML4-ALK fusion gene, first described five years ago in patients with lung adenocarcinoma, undoubtedly has oncogenic potential and represents a promising candidate for targeted therapy. EML4-ALK fusion occurs due to paracentric inversion in the short arm of chromosome 2 and is detected in 3–5% of patients with non-small cell lung cancer. Moreover, additional fusion partners of ALK gene have been identified: TGF, KIF5B and KLC1. Targeted inhibition of constitutively activated ALK kinase mediated by crizotinib in patients positive for ALK gene rearrangements resulted in remarkable treatment response (57%) with minimal toxicity. Nevertheless, loss of response during crizotinib treatment was reported recently due to development of two resistant mutations (C1156Y and L1196M) within the kinase domain of the fusion protein. Therefore, novel, highly specific inhibitors able to overcome resistance of mutated EML4-ALK are needed. Molecular diagnostics plays an essential role in selection of suitable patients for targeted therapy and offers various methods for detection of ALK gene rearrangements. Identification of tumor-associated genetic changes together with development of novel molecular inhibitors shifts the treatment of oncologic patients towards individualized therapy.

Centrum molekulární biologie a genové terapie Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

EML4-ALK Fusion Gene in Patients with Lung Carcinoma: Biology, Diagnostics and Targeted Therapy