Používání inzulinu v klinické medicíně bylo od samého počátku spjato se snahou přizpůsobit léčbu inzulinem potřebám nemocných. V první polovině 20. století se metody prodloužení jeho účinku opíraly především o fyzikálně-chemické principy rozpustnosti proteinů a značný posun ve vývoji pak přineslo odhalení struktury inzulinového hexameru a využití principů genetického inženýrství. Posun izoelektrického bodu kombinací molekul inzulinu s vysoce bazickými proteiny blíže k pH intersticiální tekutiny u inzulinu NPH způsobí tvorbu omezeně rozpustného precipitátu, v jehož formě zůstává i nadále v podkoží. Éra genetického inženýrství navázala na znalost struktury inzulinového hexameru racionálním designem inzulinových analog. V případě glarginu modifikace molekuly využívá ověřený princip posunu izoelektrického bodu a vede k tvorbě mikroprecipitátů inzulinu přímo v podkoží. V případě detemiru strategie kovalentní vazby kyseliny myristové na molekulu inzulinu využívá princip afinity hydrofobních partií molekuly inzulinu k molekulám albuminu. Cílem vývoje nové generace inzulinových analog je dosažení stabilního metabolického účinku v průběhu celých 24 hodin, jehož lze dosáhnout při splnění některých farmakologických parametrů (délka účinku inzulinu >> 24 hodin, nízká variabilita účinku inzulinu). Specifické vlastnosti inzulinu degludek jsou odvozeny od schopnosti tvorby multihexamerových komplexů a promítají se do vyrovnaného profilu jeho farmakodynamického účinku. Při délce biologického poločasu (t1/2) degludeku (průměrný t1/2 v rozmezí 24,4–26,8 hod.) se metabolické účinky jednotlivých dávek (při aplikaci 1krát denně) přirozeně překrývají, což napomáhá rovnoměrnému rozložení účinku v průběhu 24 hodin. Při vývoji inzulinu LY2605541 byl aplikován princip připojení molekuly polyethylenglykolu k molekule inzulinu lispro, což výrazně mění její „hydrodynamickou“ velikost. Tím je zpomaleno vstřebávání z podkoží i renální clearance tohoto inzulinu. LY2605541 vykazuje nízkou míru intraindividuální variability účinku a hepatoselektivní působení. Potřeby klinické praxe zaměřené na vyrovnaný metabolický účinek inzulinu, snížení rizika hypoglykemií a neutrální vliv na hmotnost léčených osob budou motivací k dalšímu vývoji inzulinových analog.

The use of insulin in clinical medicine has been associated since the very beginning with the attempt to adjust insulin treatment to patient needs, in the first half of the twentieth century, the methods of prolonging insulin effect have been largely based on the physical and chemical principles of protein solubility. The discovery of the insulin hexamer structure and the use of genetic engineering methods have led to significant advances. The shift of the isoelectric point by combining insulin with highly basic proteins closer to the pH of interstitial fluid in NPH insulins leads to the formation of precipitates of restricted solubility which remain unchanged in subcutaneous tissue. The era of genetic engineering has applied the knowledge of the insulin hexamer structure and led to the development of a rational design of insulin analogues. In the case of glargine, the proven principle of isoelectric point shift closer to the physiological pH leads to lower solubility and insulin microprecipitate formation in subcutaneous tissue. In the case ofdetemir, the strategy ofcovalent binding ofmyristic acid to the insulin molecule applies the principle of insulin molecule affinity to the hydrophobic parts of albumin. The goal of the development of new a generation of insulin analogues is to achieve a stable metabolic effect for the duration of 24 hours, which can be achieved by meeting certain pharmacologic parameters (duration of insulin effect» 24hours, low intra-individual variability of insulin effect). The specific properties of insulin degludec are derived from its ability to form multi-hexamer complexes with high molecular weight. These are reflected in the stable profile of its pharmacodynamic effect. Considering degludec s half-life (average t1/2 24.4-26.8 hours), the hypoglycaemic effects of individual injections overlap (assuming CD injection). This promotes the even distribution of the effect throughout the day. The principle of attaching a polyethylene glycol molecule to the lispro insulin molecule has been applied in the development ofLY2605541 insulin. It significantly changes its hydrodynamic size, which is an important factor that slows down subcutaneous absorption and renal clearance. LY2605541 has been demonstrated to have low intra-individual variability and hepatoselectivity. The needs of clinical practice, namely stable metabolic action of insulin, lower risk of hypoglycaemia and neutral effect on patient body weight will stimulate further development of insulin analogues.

Interní klinika 2 LF UK a FN Motol Praha

Mechanisms of prolonging insulin effect and their clinical significance

Literatura