Silymarín patrí v reálnej medicínskej praxi medzi najčastejšie predpisované liečivo zo skupiny hepatík. V posledných rokoch boli publikované výsledky potvrdzujúce vzťah závislosti účinnosti na dávke liečiva. Reálna preskripčná prax nie vždy dostatočne rýchlo reaguje na novšie poznatky v oblasti racionálnej farmakoterapie. Dizajn sledovania: Multicentrická, prospektívna, otvorená klinická štúdia IMHOTEP v súbore pacientov s chronickými hepatopatiami rôznej etiológie, indikovaných k liečbe silymarínom v lekárom zvolenej dávke v 36-týždňovom období sledovania. V definovaných intervaloch boli sledované markery hepatálneho poškodenia (AST, ALT, GMT, ALP, celkový a konjugovaný bilirubín), objektívne symptómy i subjektívne ťažkosti pacientov. Súbor a výsledky: 1 069 pacientov, z toho 594 (55,6 %) mužov s priemerným BMI 29,4 kg/m2 a 475 (44,4 %) žien s priemerným BMI 29,1 kg/m2. Priemerný vek mužov bol významne vyšší ako u žien (57 ? 12 vs 50 ? 13 rokov) (p < 0,001). V etiológii chronickej hepatopatie dominovala tuková choroba pečene (41,3 %), nasledovaná alkoholovou (17,2 %) a poliekovou (9,2 %) etiológiou. Alkoholová etiológia bola významne častejšia u mužov (24,1 vs 8,6 %; p < 0,001). Fajčenie bolo častejšie u mužov (26,7 vs 14,0 %; p < 0,001). Priemerná dávka silymarínu v celom súbore bola 472 ? 131 mg v iniciálnej fáze sledovania a 508 ? 174 mg na konci sledovania, pričom u mužov bola denná terapeutická dávka (DTD) silymarínu v priemere o 20 mg vyššia. V priebehu liečby silymarínom (V0 vs V4) sme zaznamenali štatisticky významný pokles markerov hepatálneho poškodenia ALT: 1,47 ? 2,22 ?kat/l vs 0,75 ? 0,50 ?kat/l (p < 0,001); AST: 1,07 ? 1,24 ?kat/l vs 0,62 ? 0,37 ?kat/l (p < 0,001); GMT: 2,82 ? 3,39 ?kat/l vs 1,52 ? 1,97 ?kat/l (p < 0,001); ALP: 1,66 ? 1,18 ?kat/l vs 1,41 ? 0,68 ?kat/l (p ? 0,001). Hodnoty celkového bilirubínu v celom súbore poklesli nevýznamne 15,7 ? 12,6 vs 15,3 ? 13,13 (p < 0,599), kým rozdiel v poklese konjugovaného bilirubínu bol štatisticky významný: 5,7 ? 8,2 ?mol/l vs 4,3 ? 3,3 ?mol/l (p < 0,001). Hoci sme nezistili štatisticky významný rozdiel medzi hodnotami vstupných aktivít a ani medzi zmenami aktivity ALT, AST, ALP medzi mužmi a ženami počas liečby, u mužov sme zaznamenali signifikantne výraznejší pokles GMT, oboch typov bilirubínu a ALP. Analogicky s poklesom laboratórnych markerov došlo v celom súbore aj k štatisticky významnému poklesu percepcie symptómov asociovaných s chronickou hepatopatiou a k nárastu počtu asymptomatických pacientov. Záver: Liečba silymarínom potvrdila jeho hepatoprotektívny efekt. Zaznamenali sme normalizáciu laboratórnych markerov hepatálneho poškodenia, ako aj subjektívnych i objektívnych prejavov chronickej hepatopatie. Priemerná dávka silymarínu v priebehu celého sledovania bola vyššia v porovnaní s „tradičným“ dávkovaním. Potvrdili sme vzťah účinnosti v závislosti na dávke liečiva. Intersexuálne rozdiely v účinnosti boli pravdepodobne podmienené vyššími vstupnými hodnotami markerov hepatálneho poškodenia a vyšším zastúpením alkoholovej etiológie chronickej hepatopatie u mužov. V priebehu štúdie sme nezaznamenali žiadne závažnejšie nežiaduce účinky liečby. Kľúčové slová: chronická hepatopatia – hepatiká – silymarín – intersexuálne rozdiely – racionálna farmakoterapia – nežiaduce účinky

Silymarine is the most commonly prescribed hepatoprotective medicine in real clinical practice. The evidence from the last decades has confirmed a relationship between its efficiency and dosing. The prescribing practice is actually not always fast enough to reflect the latest findings and changes in rational pharmacotherapy. Design: A multicenter, prospective, open clinical study IMHOTEP in patients with chronic hepatopathy of different etiology, indicated for chronic treatment with therapeutic dosing of silymarine as chosen by the doctor during a 36-week observation. Selected markers of hepatic injury (AST, ALT, GMT, ALP, total and conjugated bilirubin) as well as the objective symptoms and patients’ subjective complaints were monitored at defined time intervals. Population size and results: A total of 1,069 patients were included, of which 594 (55.6%) were men with an average BMI of 29.4 kg/m2 and 475 (44.4%) were women with an average BMI of 29.1 kg/m2. The average age of males was significantly higher than that of women (57 ? 12 vs 50 ? 13 years) (p < 0.001). Etiologies of chronic liver disease were dominated by non-alcoholic fatty liver disease (41.3%), followed by alcohol (17.2%) and drug-induced (9.2%) etiology. Alcohol etiology was significantly more common among men (24.1 vs 8.6%; p < 0.001). Smoking was more common among men (26.7 vs 14%; p < 0.001). The average dose of silymarine in the entire population was 472 ? 131 mg/day in the initial phase of the study and 470 ? 162 mg/day at the end of the study, while in men the daily therapeutic dose (DTD) of silymarine was 20 mg higher on average. During treatment with silymarine (V0 vs V4) we recorded a statistically significant decrease in the markers of hepatic damage in ALT: 2.2 ? 1.47 ?kat/L vs 0.75 ? 0.50 ?kat/L (p < 0.001); AST: 1.07 ? 1.24 ?kat/L vs 0.62 ? 0.37 ?kat/L (p < 0.001); GMT: 2.82 ? 3.39 ?kat/L vs 1.97 ? 1.52 ?kat/L (p < 0.001); ALP: 1.66 ? 1.18 ?kat/L vs 1.41 ? 0.68 ?kat/L (p < 0.001). The total amount of bilirubin in the entire study group decreased non-significantly 15.7 ? 12.6 vs 15.3 ? 13.13 (p < 0.599), while the decline in conjugated bilirubin was statistically significant 5.7 ? 8.2 ?mol/L ? 4.3 vs 3.3 ?mol/L (p < 0.001). Although we did not find any statistically significant differences in the entry values or in the ALT, AST, or ALP activities changes between men and women, in men we recorded a more significant decrease of GMT, both types of bilirubin and ALP. In parallel with the decrease in laboratory markers, a statistically significant decrease in the perception of symptoms associated with chronic hepatopathy and an increase in the number of asymptomatic patients was recorded. Conclusions: Treatment with silymarine has confirmed its hepatoprotective effects; we noticed a significant improvement in laboratory markers, as well as in the subjective and objective manifestations of chronic hepatic injury symptoms. The average dosing of silymarine over the entire course of the study was higher in comparison with the “traditional” dosing. We confirmed the relationship between the efficiency and the dosage of the medicine. Intersexual differences in efficiency were probably due to the higher values of the hepatic injury markers and higher prevalence of alcoholic etiology of chronic hepatopathy in men. In the course of the study no serious adverse effects related to the silymarine treatment were recorded. Key words: chronic liver disease – hepatoprotective drugs – silymarine – intersexual differences – rational pharmacotherapy – adverse effects The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Submitted: 20. 1. 2014 Accepted: 18. 5. 2014

2 interná klinika LFUK a UN Bratislava

Národné referenčné centrum pre liečbu chronických hepatitíd SZU v Bratislave

ŠGN Podunajské Biskupice UN Bratislava

Efficiency and safety of silymarine in patients with chronic liver diseases – multicenter, prospective, open clinical trial IMHOTEP

Komentář k článku „Účinnosť a bezpečnosť silymarínu u pacientov s chronickými chorobami pečene – multicentrická, prospektívna, otvorená klinická štúdia IMHOTEP“. 2014.

000      

00000naa a2200000 a 4500

001      

bmc14079731

003      

CZ-PrNML

005      

20150107121144.0

007      

ta

008      

141121s2014 xr d f 000 0|slo||

009      

AR

040    __

$a ABA008 $b cze $d ABA008 $e AACR2

041    0_

$a slo $b eng

044    __

$a xr

100    1_

$a Holomáň, Jozef, $d 1948- $7 xx0075616 $u Národné referenčné centrum pre liečbu chronických hepatitíd, SZU v Bratislave

245    10

$a Účinnosť a bezpečnosť silymarínu u pacientov s chronickými chorobami pečene – multicentrická, prospektívna, otvorená klinická štúdia IMHOTEP / $c Holomáň J., Borecký P., Lietava J.

246    31

$a Efficiency and safety of silymarine in patients with chronic liver diseases – multicenter, prospective, open clinical trial IMHOTEP

520    3_

$a Silymarín patrí v reálnej medicínskej praxi medzi najčastejšie predpisované liečivo zo skupiny hepatík. V posledných rokoch boli publikované výsledky potvrdzujúce vzťah závislosti účinnosti na dávke liečiva. Reálna preskripčná prax nie vždy dostatočne rýchlo reaguje na novšie poznatky v oblasti racionálnej farmakoterapie. Dizajn sledovania: Multicentrická, prospektívna, otvorená klinická štúdia IMHOTEP v súbore pacientov s chronickými hepatopatiami rôznej etiológie, indikovaných k liečbe silymarínom v lekárom zvolenej dávke v 36-týždňovom období sledovania. V definovaných intervaloch boli sledované markery hepatálneho poškodenia (AST, ALT, GMT, ALP, celkový a konjugovaný bilirubín), objektívne symptómy i subjektívne ťažkosti pacientov. Súbor a výsledky: 1 069 pacientov, z toho 594 (55,6 %) mužov s priemerným BMI 29,4 kg/m2 a 475 (44,4 %) žien s priemerným BMI 29,1 kg/m2. Priemerný vek mužov bol významne vyšší ako u žien (57 ? 12 vs 50 ? 13 rokov) (p < 0,001). V etiológii chronickej hepatopatie dominovala tuková choroba pečene (41,3 %), nasledovaná alkoholovou (17,2 %) a poliekovou (9,2 %) etiológiou. Alkoholová etiológia bola významne častejšia u mužov (24,1 vs 8,6 %; p < 0,001). Fajčenie bolo častejšie u mužov (26,7 vs 14,0 %; p < 0,001). Priemerná dávka silymarínu v celom súbore bola 472 ? 131 mg v iniciálnej fáze sledovania a 508 ? 174 mg na konci sledovania, pričom u mužov bola denná terapeutická dávka (DTD) silymarínu v priemere o 20 mg vyššia. V priebehu liečby silymarínom (V0 vs V4) sme zaznamenali štatisticky významný pokles markerov hepatálneho poškodenia ALT: 1,47 ? 2,22 ?kat/l vs 0,75 ? 0,50 ?kat/l (p < 0,001); AST: 1,07 ? 1,24 ?kat/l vs 0,62 ? 0,37 ?kat/l (p < 0,001); GMT: 2,82 ? 3,39 ?kat/l vs 1,52 ? 1,97 ?kat/l (p < 0,001); ALP: 1,66 ? 1,18 ?kat/l vs 1,41 ? 0,68 ?kat/l (p ? 0,001). Hodnoty celkového bilirubínu v celom súbore poklesli nevýznamne 15,7 ? 12,6 vs 15,3 ? 13,13 (p < 0,599), kým rozdiel v poklese konjugovaného bilirubínu bol štatisticky významný: 5,7 ? 8,2 ?mol/l vs 4,3 ? 3,3 ?mol/l (p < 0,001). Hoci sme nezistili štatisticky významný rozdiel medzi hodnotami vstupných aktivít a ani medzi zmenami aktivity ALT, AST, ALP medzi mužmi a ženami počas liečby, u mužov sme zaznamenali signifikantne výraznejší pokles GMT, oboch typov bilirubínu a ALP. Analogicky s poklesom laboratórnych markerov došlo v celom súbore aj k štatisticky významnému poklesu percepcie symptómov asociovaných s chronickou hepatopatiou a k nárastu počtu asymptomatických pacientov. Záver: Liečba silymarínom potvrdila jeho hepatoprotektívny efekt. Zaznamenali sme normalizáciu laboratórnych markerov hepatálneho poškodenia, ako aj subjektívnych i objektívnych prejavov chronickej hepatopatie. Priemerná dávka silymarínu v priebehu celého sledovania bola vyššia v porovnaní s „tradičným“ dávkovaním. Potvrdili sme vzťah účinnosti v závislosti na dávke liečiva. Intersexuálne rozdiely v účinnosti boli pravdepodobne podmienené vyššími vstupnými hodnotami markerov hepatálneho poškodenia a vyšším zastúpením alkoholovej etiológie chronickej hepatopatie u mužov. V priebehu štúdie sme nezaznamenali žiadne závažnejšie nežiaduce účinky liečby. Kľúčové slová: chronická hepatopatia – hepatiká – silymarín – intersexuálne rozdiely – racionálna farmakoterapia – nežiaduce účinky

520    9_

$a Silymarine is the most commonly prescribed hepatoprotective medicine in real clinical practice. The evidence from the last decades has confirmed a relationship between its efficiency and dosing. The prescribing practice is actually not always fast enough to reflect the latest findings and changes in rational pharmacotherapy. Design: A multicenter, prospective, open clinical study IMHOTEP in patients with chronic hepatopathy of different etiology, indicated for chronic treatment with therapeutic dosing of silymarine as chosen by the doctor during a 36-week observation. Selected markers of hepatic injury (AST, ALT, GMT, ALP, total and conjugated bilirubin) as well as the objective symptoms and patients’ subjective complaints were monitored at defined time intervals. Population size and results: A total of 1,069 patients were included, of which 594 (55.6%) were men with an average BMI of 29.4 kg/m2 and 475 (44.4%) were women with an average BMI of 29.1 kg/m2. The average age of males was significantly higher than that of women (57 ? 12 vs 50 ? 13 years) (p < 0.001). Etiologies of chronic liver disease were dominated by non-alcoholic fatty liver disease (41.3%), followed by alcohol (17.2%) and drug-induced (9.2%) etiology. Alcohol etiology was significantly more common among men (24.1 vs 8.6%; p < 0.001). Smoking was more common among men (26.7 vs 14%; p < 0.001). The average dose of silymarine in the entire population was 472 ? 131 mg/day in the initial phase of the study and 470 ? 162 mg/day at the end of the study, while in men the daily therapeutic dose (DTD) of silymarine was 20 mg higher on average. During treatment with silymarine (V0 vs V4) we recorded a statistically significant decrease in the markers of hepatic damage in ALT: 2.2 ? 1.47 ?kat/L vs 0.75 ? 0.50 ?kat/L (p < 0.001); AST: 1.07 ? 1.24 ?kat/L vs 0.62 ? 0.37 ?kat/L (p < 0.001); GMT: 2.82 ? 3.39 ?kat/L vs 1.97 ? 1.52 ?kat/L (p < 0.001); ALP: 1.66 ? 1.18 ?kat/L vs 1.41 ? 0.68 ?kat/L (p < 0.001). The total amount of bilirubin in the entire study group decreased non-significantly 15.7 ? 12.6 vs 15.3 ? 13.13 (p < 0.599), while the decline in conjugated bilirubin was statistically significant 5.7 ? 8.2 ?mol/L ? 4.3 vs 3.3 ?mol/L (p < 0.001). Although we did not find any statistically significant differences in the entry values or in the ALT, AST, or ALP activities changes between men and women, in men we recorded a more significant decrease of GMT, both types of bilirubin and ALP. In parallel with the decrease in laboratory markers, a statistically significant decrease in the perception of symptoms associated with chronic hepatopathy and an increase in the number of asymptomatic patients was recorded. Conclusions: Treatment with silymarine has confirmed its hepatoprotective effects; we noticed a significant improvement in laboratory markers, as well as in the subjective and objective manifestations of chronic hepatic injury symptoms. The average dosing of silymarine over the entire course of the study was higher in comparison with the “traditional” dosing. We confirmed the relationship between the efficiency and the dosage of the medicine. Intersexual differences in efficiency were probably due to the higher values of the hepatic injury markers and higher prevalence of alcoholic etiology of chronic hepatopathy in men. In the course of the study no serious adverse effects related to the silymarine treatment were recorded. Key words: chronic liver disease – hepatoprotective drugs – silymarine – intersexual differences – rational pharmacotherapy – adverse effects The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Submitted: 20. 1. 2014 Accepted: 18. 5. 2014

650    _2

$a dospělí $7 D000328

650    _2

$a lidé $7 D006801

650    _2

$a lidé středního věku $7 D008875

650    _2

$a mužské pohlaví $7 D008297

650    _2

$a senioři $7 D000368

650    _2

$a ženské pohlaví $7 D005260

650    _2

$a prospektivní studie $7 D011446

650    12

$a silymarin $x aplikace a dávkování $x terapeutické užití $7 D012838

650    _2

$a antioxidancia $x aplikace a dávkování $x terapeutické užití $7 D000975

650    _2

$a ochranné látky $x aplikace a dávkování $x terapeutické užití $7 D020011

650    12

$a vztah mezi dávkou a účinkem léčiva $7 D004305

650    12

$a nemoci jater $x etiologie $x farmakoterapie $x krev $7 D008107

650    _2

$a biomarkery farmakologické $7 D054316

650    _2

$a chronická nemoc $7 D002908

650    _2

$a výsledek terapie $7 D016896

650    _2

$a rozložení podle pohlaví $7 D017678

650    _2

$a statistika jako téma $7 D013223

653    00

$a chronická hepatopatie

653    00

$a hepatoprotektivum

655    _2

$a klinické zkoušky $7 D016430

655    _2

$a multicentrická studie $7 D016448

700    1_

$a Borecký, Pavol $7 _AN067462 $u ŠGN Podunajské Biskupice, UN Bratislava

700    1_

$a Lietava, Ján, $d 1958- $7 xx0077650 $u II. interná klinika LFUK a UN Bratislava

773    0_

$w MED00173896 $t Gastroenterologie a hepatologie $x 1804-7874 $g Roč. 68, č. 4 (2014), s. 346-355

787    18

$i Komentář: $a Brůha, Radan, $t Komentář k článku „Účinnosť a bezpečnosť silymarínu u pacientov s chronickými chorobami pečene – multicentrická, prospektívna, otvorená klinická štúdia IMHOTEP“ / $d 2014 $w bmc14079756

856    41

$u https://www.prolekare.cz/casopisy/ceska-slovenska-gastro/2014-4/ucinnost-a-bezpecnost-silymarinu-u-pacientov-s-chronickymi-chorobami-pecene-multicentricka-prospektivna-otvorena-klinicka-studia-imhotep-50302 $y plný text volně dostupný

910    __

$a ABA008 $b B 222 $c 279 $y 4 $z 0

990    __

$a 20141121 $b ABA008

991    __

$a 20150107121322 $b ABA008

999    __

$a ok $b bmc $g 1048647 $s 878752

BAS    __

$a 3

BAS    __

$a PreBMC

BMC    __

$a 2014 $b 68 $c 4 $d 346-355 $i 1804-7874 $m Gastroenterologie a hepatologie $x MED00173896 $y 75221

LZP    __

$c NLK188 $d 20150107 $b NLK118 $a Meditorial-20141121