IgA nefropatie (IgAN) je autoimunitní onemocnění s mezangiální depozicí imunitních komplexů obsahujících polymerní IgA1 (pIgA1) se sníženým podílem galaktózy v glykanech vázaných O-glykosydickou vazbou k pantové oblasti IgA1 (Gd-pIgA1). Imunitní komplexy vznikají zřejmě v cirkulaci specifickou vazbou afinitně maturované autoprotilátky izotypu IgG nebo IgA s cukernou komponentou Gd-pIgA1. Klíčovou složkou epitopu rozlišovaného autoprotilátkou je N-acetylgalaktosamin (GalNAc), bezprostředně připojený k aminokyselinám threoninu 228 a/nebo serinu 230 pantové oblasti IgA1. GalNAc na jedné nebo obou z uvedených aminokyselin není u IgAN pacientů modifikován připojením galaktózy (Gal), na rozdíl od zdravých jedinců. Pro zdravé jedince je charakteristická struktura S/T-GalNAc-Gal. Proto u IgAN hovoříme o galaktózové deficienci. Sérové koncentrace Gd-IgA1 jsou tak slibnými biomarkery. Frakce výše uvedených cirkulujících imunokomplexů o molekulové hmotnosti 800 – 900 kDa stimuluje mezangiální buňky, což se v bioptickém hodnocení projeví mezangiální proliferací, segmentální glomerulosklerózou a zprostředkovaně i endokapilární hypercelularitou a tubulární atrofií s intersticiální fibrózou. Afinitní maturace autoprotilátek IgG nebo IgA nabízí otázku jejich vzniku. Předpokládá se, že je spojen s iniciální aktivací určitých klonů naivních B lymfocytů molekulami obsahujícími terminální GalNAc buď virového, bakteriálního či endogenního původu. Recentní poznatky o patogenezi IgA nefropatie nabízejí směry vývoje budoucí kauzální terapie spočívající v zásahu do tvorby Gd-pIgA1, do tvorby specificky reagujících autoprotilátek, do tvorby imunitních komplexů a zásahu ovlivňujícího aktivaci mezangiálních buněk. Který z těchto postupů najde uplatnění v klinické praxi, snad ukáže již blízká budoucnost

IgA nephropathy (IgAN) is an autoimmune disease characterized by mesangial deposition of immune complexes containing polymeric IgA1 (pIgA1) with abnormally low galactose content in oligosaccharides linked by O-glycosidic bond to the hinge region of pIgA1 molecule (Gd-pIgA1). Immune complexes are formed probably in the circulation after recognition of Gd-pIgA1 by affinity-maturated autoantibody of IgG or IgA isotype specifically recognizing a glycan moiety of Gd-pIgA1. Key component of the recognized epitope is N-acetylgalactosamine (GalNAc), linked to amino acids threonine 228 and/or serine 230 of the IgA1 hinge region which is not modified in IgAN patients by attachment of galactose (Gal), in contrast to normal subjects in which typical structure is S/T-GalNAc- Gal. Serum levels of Gd-IgA1 represent promising biomarker. The fraction of above mentioned circulating immune complexes corresponding to the molecular weight 800 – 900 kDa stimulate mesangial cells which is detectable using light microscopy as a the mesangial hypercellularity, segmental glomerulosclerosis and endocapillary hypercellularity, and tubular atrophy or interstitial fibrosis. Affinity maturation of above-described autoantibody leads to the question about their origin, which has been associated with various antigens containing terminal GalNAc of either viral, bacterial or endogenous origin. Recent knowledge about the pathogenesis of IgAN offer new directions for development of causal therapy of the future based on specific affection of Gd-pIgA1 formation, autoantibody production, circulating immune complexes formation or activation of mesangial cells. Which of these approaches will found application in clinical praxis remains to be answered hopefully in close future.

3 interní klinika Univerzita Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

Department of Microbiology University of Alabama at Birmingham Birmingham AL USA

Interní klinika 2 lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol Praha

Mikrobiologický ústav Akademie věd České republiky Praha

Ústav biologie Univerzita Palackého v Olomouci

Ústav imunologie a mikrobiologie 1 lékařská fakulta Univerzita Karlova Praha

Ústav imunologie Univerzita Palackého v Olomouci

Ústav molekulární a translační medicíny Univerzita Palackého v Olomouci

Current findings in the pathogenesis of IgA nephropathy

Literatura