Richterova transformace (Richterův syndrom – RT) představuje transformaci chronické lymfocytární leukemie (CLL) do lymfoproliferace vyšší malignity. Nejčastěji dochází k transformaci do difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), vzácněji do Hodgkinova lymfomu. K transformaci může dojít kdykoli v průběhu choroby a její výskyt se v literatuře udává v rozmezí 2–10 %. S RT se setkáváme u pacientů léčených imunochemoterapií, ale také u těch, kteří jsou léčeni inhibitory buněčných drah (ibrutinib, idelalisib, venetoklax). Práce se zaměřuje na nejčastější molekulárně genetické aberace asociované s RT-DLBCL vzniklé klonálně z původní CLL. Mezi tyto změny patří disrupce TP53 genu (delece 17p a/nebo mutace) a současně také CDKN2A genu, které se vyskytují u více než poloviny pacientů s RT. S výskytem TP53 a CDKN2A aberací také často souvisí aberantní aktivace genu MYC, která bývá obvykle způsobena strukturálními změnami (zisk 8q, t(8;14)) nebo nepřímo mutacemi v MGA genu. U dalších 30 % pacientů s RT nacházíme aktivační mutace v genu NOTCH1, které bývají často přítomny v CLL klonu ještě před rozvojem RT. Přibližně 20 % případů RT tvoří heterogenní skupina pacientů s dalšími genetickými aberacemi. Také u RT, která vznikla u pacientů léčených ibrutinibem, se setkáváme s disrupcí genu TP53, ztrátou genu CDKN2A, aktivací genu MYC a aktivačními mutacemi v genu NOTCH1. Navíc u 40 % pacientů s RT vzniklou během léčby ibutinibem jsou přítomny mutace v genech BTK a PLCG2, které jsou spojeny s rezistencí k této léčbě. U pacientů s RT vzniklou během léčby idelalisibem a venetoklaxem zatím genetické změny nebyly studovány. I přes popis řady genetických změn u RT nebyla doposud nalezena molekulárně genetická aberace přímo asociovaná s rozvojem RT. Další studie na větších počtech pacientů spolu s rozvojem citlivějších molekulárně diagnostických metod nám v budoucnosti mohou pomoci objasnit molekulární procesy, které vedou k rozvoji této agresivní formy nemoci.

Richter transformation (Richter syndrome - RT) is defined as the transformation of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) into high-grade lymphoma. Development of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) clonally related to CLL is most common, less frequent is transformation to Hodgkin's lymphoma. RT occurs in approximately 2-10% of CLL patients during the disease course. It develops in patients treated with immunochemotherapy as well as in those treated with novel agents (ibrutinib, idelalisib, venetoclax). In this review, we discuss recent discoveries in the understanding of molecular genetic changes associated with RT. The most common molecular events in RT are concurrent disruptions of TP53 and CDKN2A genes that occur in approximately one half of RT patients. The occurrence of TP53 and CDKN2A aberrations is often associated with aberrant activation of the MYC gene, which is usually caused by structural changes (gain 8q, t(8; 14)) or indirectly by mutations in the MGA gene. In 30% RT patients, activating NOTCH1 mutations are detected, which are often present already prior to transformation. Approximately 20% RT patients carry heterogeneous molecular genetic aberrations. RT in ibrutinib-treated patients is also associated with TP53 and CDKN2A disruptions, activation of MYC as well as NOTCH1 mutations. Additionally, in 40% patients who develop RT on ibrutinib, mutations in BTK and PLCG2 genes were identified, known to be associated with treatment resistance. To date, the genetic landscape associated with RT on idelalisib and venetoclax was not studied. Despite improved understanding of molecular genetic changes linked to RT, genetic aberrations driving RT development have not been reported as yet. Further studies on large patient cohorts together with the development of more sensitive molecular technologies may help elucidate the underlying genetic risk factors in these difficult-to-treat patients.

Hemato onkologická klinika Lékařská fakulta Univerzita Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc

Ústav imunologie Lékařská fakulta Univerzita Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc

Molecular genetic aberrations in Richter transformation of chronic lymphocytic leukaemia