Isocitrátdehydrogenáza 1 a 2 (IDH1 a IDH2) jsou klíčové metabolické enzymy, které přeměňují isocitrát na α-ketoglutarát (αKG). Somatické bodové mutace na klíčovém argininovém zbytku (R132) v aktivním místě metabolického enzymu IDH1 vedou ke změně funkce IDH1, kdy buňka s touto mutací metabolizuje isocitrát nikoli na αKG, ale na D-2-hydroxyglutarát (2-HG), který je onkometabolitem způsobujícím zvýšenou methylaci lysinu histonu H3 a hypermethylaci DNA. Důsledkem jsou rozsáhlé epigenetické změny, které vedou ke globální dysregulaci genové exprese, zástavě diferenciace a inhibici apoptózy. Mutace IDH1 v R132 se vyskytují u 6 až 10 % pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií. Ivosidenib je inhibitorem enzymu IDH1 s mutací R132 (mIDH1). Léčba ivosidenibem vede u pacientů s akutní myeloidní leukemií k inhibici mIDH1 a normalizaci koncentrace αKG a 2-HG. Výsledkem je obnova diferenciace nádorových buněk. Na základě výsledků klinické studie AG120-C-001 schválil v červenci 2018 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv ivosidenib v monoterapii pro léčbu dospělých s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukemií (acute myeloid leukemia, AML) s mIDH1. Navazující klinická studie fáze 3, AGILE, srovnávající účinnost kombinace ivosidenib plus azacitidin oproti azacitidinu v monoterapii (plus placebo) u pacientů s AML s mIDH1 prokázala významně lepší léčebné výsledky při použití kombinovaného režimu. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA v květnu 2022 a následně Evropská léková agentura v květnu 2023 schválily ivosidenib v kombinaci s azacitidinem pro léčbu nově diagnostikované AML s mIDH1.

Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) are the key metabolic enzymes that convert isocitrate to α-ketoglutarate (αKG). Somatic point mutations at a key arginine residue (R132) in the active site of the metabolic enzyme IDH1 lead to a change in IDH1 function, when cells with this mutation metabolize isocitrate not to αKG but to D-2-hydroxyglutarate (2-HG), which is an oncometabolite causing increased methylation of histone H3 lysine and thus DNA hypermethylation. The consequence is extensive epigenetic changes that lead to global dysregulation of gene expression, arrest of differentiation and inhibition of apoptosis. IDH1 mutations in R132 occur in 6-10% of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML). Ivosidenib is an inhibitor of the enzyme IDH1 with the R132 mutation (mIDH1). Treatment with ivosidenib results in inhibition of mIDH1, normalization of αKG and 2-HG concentrations in leukemic cells of patients with AML, and, finally, restoration of leukemic cell differentiation. Based on the results of the AG120-C-001 clinical trial, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved ivosidenib monotherapy in July 2018 for the treatment of adults with relapsed or refractory AML with mIDH1. A subsequent phase 3 clinical trial, AGILE, designed to compare the efficacy of the combination of ivosidenib plus azacitidine versus azacitidine monotherapy (plus placebo) in patients with AML with mIDHI, demonstrated significantly better treatment outcomes of the combination regimen. The FDA in the US in May 2022 and subsequently the European Medicines Agency in May 2023 approved ivosidenib in combination with azacitidine for the treatment of newly diagnosed AML with mIDHI.

Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava

Ivosidenib – a novel drug in the treatment of adults with acute myeloid leukemia

Literatura