Léčba chronické myeloidní leukemie se opírá o tyrosinkinázové inhibitory. V současnosti je v našich podmínkách k dispozici pět přípravků působících cestou ATP vazebné domény (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib a ponatinib), díky nimž se podařilo 10leté přežití pacientů s chronickou myeloidní leukemií zvýšit na téměř 84 %. K nim přibyl nejnovější přírůstek působící cestou vazby do myristoylové kapsy – asciminib. Na výsledky klinických studií ukazující dobrou účinnost i příznivý profil nežádoucích účinků asciminibu navázaly zkušenosti z reálné klinické praxe, které závěry klinických studií potvrdily. V předkládané práci jsou jednak přiblíženy výsledky klinických studií i znalosti z reálné klinické praxe, a následně prezentovány tři případy mladých pacientů, kteří byli léčeni asciminibem ve třetí linii jak pro selhání, tak pro nesnášenlivost předchozí terapie.
The chronic myeloid leukemia treatment is based on tyrosine kinase inhibitors. Currently, there are five available drugs in our conditions that act through the ATP-binding domain (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, and ponatinib), and as a result, the 10-years survival rate for patients with chronic myeloid leukemia is nearly 84%. There is also the newest drug that works through binding to the myristoyl pocket - asciminib. The results of clinical studies showing good efficacy and a favorable side effects profile of asciminib have been reinforced by experiences from real clinical practice that confirmed the findings of the clinical studies. In the submitted work, the results of clinical studies and knowledge from real clinical practice are presented, followed by three cases of young patients who were treated with asciminib in the third line for both failure and intolerance to previous therapy.
Chronická lymfocytární leukemie (chronic lymphocytic leukemia, CLL) patří mezi indolentní lymfoproliferativní onemocnění vycházející z B lymfocytů. V západních zemích je CLL nejčastější leukemií v dospělé populaci. Zavedení inhibitorů Brutonovy kinázy (Bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKi) znamenalo průlom v léčbě CLL a významně prodloužilo přežití pacientů s touto diagnózou. Ve srovnání a chemoimunoterapií prokazují lepší účinnost i toleranci léčby, zejména u rizikových pacientů s mutací genu TP53 a/nebo delecí 17p. Léčba BTKi dala naději na dlouhodobou kontrolu nemoci pacientům s časným relapsem CLL po chemoimunoterapii a pacientům s chemorefrakterní CLL. Jejich perorální podávání je pro ambulantní léčbu pacientů velkou výhodou. Na druhou stranu, je třeba myslet na specifické nežádoucí účinky této lékové skupiny. Zejména poruchy agregace trombocytů a kardiovaskulární nežádoucí účinky bývají limitací v léčbě a v závažných případech mohou být i život ohrožující. V tomto článku se věnujeme správné indikaci léčby BTKi u CLL, shrnujeme výsledky z klinických studií a doporučení pro management jejich případné toxicity.
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is an indolent B-ceLL lymphoproliferative disorder and the most common leukemia in the adult population in Western countries. Bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKi) represent a major breakthrough in the treatment of CLL, significantly prolonging the survival of patients with this disease. Compared to chemoimmunotherapy, BTKi have demonstrated better efficacy and tolerability, particularly in high-risk patients with TP53 mutations or 17p deletions. Bruton tyrosine kinase inhibitors treatment has offered a long-term disease control even in patients with relapsed or refractory CLL after chemoimmunotherapy. The oral administration of these drugs is an additional advantage, allowing for outpatient treatment. However, it is important to be aware of the specific toxicity associated with this drug class. Platelet dysfunction and cardiovascular complications are among the most common issues, and in severe cases, these adverse events can be life-threatening. In this article, we discuss the indications for treatment with Bruton kinase inhibitors, summarize data from clinical trials, and review aspects of treatment-related toxicity.
Nemoc štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) stále představuje zásadní, život ohrožující komplikaci po alogenní transplantaci krvetvorných buněk (allogeneic stem cell transplantation, aloSCT). Reakce štěpu proti hostiteli obecně se rozvine až u 50 % pacientů po aloSCT, klinicky významná stadia (stadium III-IV akutní GvHD či extenzivní chronická GvHD) se vyskytují až u 20 % pacientů po aloSCT od HLA shodného dárce, incidence GvHD pak vzrůstá s každou další HLA neshodou. Uváděná mortalita GvHD se pohybuje kolem 10 % případů. Standardem léčby GvHD je systémová kortikoterapie, která je úspěšná u přibližně 60 % pacientů s lehkými formami GvHD a pouze u přibližně 30 % pacientů s těžkou GvHD obecně. Kortikoterapie v kombinaci s dalšími imunosupresivními léky po aloSCT prohlubuje imunodeficit fragilních transplantovaných pacientů, a kromě nesporných benefitů má četné závažné dlouhodobé nežádoucí účinky. V rámci snahy o zlepšení péče o pacienty s GvHD se tak do praxe dostávají nové molekuly, působící proti GvHD jinými, více zacílenými mechanismy. Zásadním reprezentantem těchto molekul je ruxolitinib, inhibitor Janusových kináz 1 a 2 (JAK1/2). Ruxolitinib je nyní standardem léčby u pacientů se steroid-refrakterní akutní i chronickou GvHD.
Graft versus host disease (GvHD) remains a major life-threatening complication after allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloSCT). GvHD generally develops in up to 50% of patients after alloSCT and clinically significant stages (stage III-IV acute GvHD or extensive chronic GvHD) occur in up to 20% of patients after alloSCT from an HLA-matched donor. The incidence of GvHD increases with each additional HLA mismatch. The reported mortality rate of GvHD is around 10%. The standard treatment for GvHD is systemic corticotherapy, which is successful in approximately 60% of patients with mild forms of GvHD and only in approximately 30% of patients with severe GvHD in general. Corticotherapy in combination with other immunosuppressive drugs after alloSCT exacerbates immunodeficiency in fragile transplanted patients and has numerous serious long-term side effects in addition to its undeniable benefits. Thus, in an effort to improve the care of GvHD patients, new molecules that counteract GvHD by different, more targeted mechanisms are coming into use. A major representative of these molecules is ruxolitinib, a Janus tyrosine kinase 1/2 (JAK 1/2) inhibitor that interferes with GvHD mechanisms at multiple levels. Ruxolitinib is now the standard of care for patients with steroid-refractory acute and chronic GvHD.
Účinnost interferonu alfa v terapii Ph negativních myeloproliferativních onemocnění je známá již několik desetiletí, nicméně až nové pegylované formy s lepšími farmakokinetickými vlastnostmi vedly k jeho rozšíření do běžné klinické praxe. Interferon alfa prokazatelně vede u vysokého procenta nemocných s pravou polycytemií k dosažení nejenom hematologické, ale i molekulární odpovědi a tím snižuje riziko přechodu do myelofibrózy. Jednotlivé přípravky pegylovaných interferonů se od sebe liší způsobem pegylace, což má za následek rozdíly nejenom v četnosti frekvence aplikace, ale také v toleranci léčby.
Efficiency of interferon alpha in treatment of Ph-negative myeloproliferative neoplasms is well known for many decades, however only recently new pegylated forms of interferon with better pharmacokinetic profile led to its widespread use in routine clinical practice. Interferon alpha has shown in multiple studies in substantial proportion of patients with polycythemia vera its potential to achieve not only hematological but also molecular response important for reducing risk of progression to myelofibrosis. In the Czech Republic, there are two pegylated interferon forms with different pegylation, which causes differences in dosing intervals and safety profile.
Imunoterapie znamená průlom v léčebných paradigmatech některých hematologických malignit. Umožňuje posun od vysoce dávkovaných nespecifických chemoterapeutických protokolů k terapiím specifičtěji cíleným proti jednotlivým maligním komponentám. Kromě toho v mnoha případech stimuluje/moduluje vlastní imunitní systém proti nádorovému procesu, a je tedy všeobecně méně imunosupresivní než chemoterapeutické protokoly. Imunoterapie představuje velmi široký pojem, hrubě ji můžeme dělit na protilátkovou a buněčnou. Tento text má za cíl uvést nejzásadnější a nejperspektivnější postupy buněčné imunoterapie, a to nejen ve smyslu široce skloňovaných CAR-T lymfocytů.
Immunotherapy shifts therapeutic paradigms of several hematological malignancies. It enables a switch from high-dose, non-specific chemotherapy protocols to therapies more specifically targeted against individual malignant components. In many cases it aims to stimulate/support the body’s own immune system against the tumor process and is therefore generally less immunosuppressive than chemotherapy protocols. Immunotherapy represents a very broad issue. It can be roughly divided into antibody mediated and cellular immunotherapy. This text aims to outline the most relevant and promising cell-based approaches, not only in the sense of the widely inflected CAR-T lymphocytes.
Pembrolizumab v monoterapii je jednou z moderních a účinných možností léčby nemocných s relabujícím/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem. I když většina pacientů během této léčby dosáhne remise onemocnění, dříve nebo později lze očekávat další relaps. Podání pembrolizumabu konsolidačně v návaznosti na autologní transplantaci hemopoetických kmenových buněk je účinným postupem, který zvyšuje pravděpodobnost udržení dlouhodobé remise navozené záchrannou a vysokodávkovanou chemoterapií. Na popisu případu primárně refrakterního Hodgkinova lymfomu si ukážeme, jak lze oba způsoby využití pembrolizumabu elegantně zkombinovat s kurabilním záměrem.
Single agent pembrolizumab is one of the novel and efficient therapeutic options for patients with relapsed / refractory classic Hodgkin lymphoma. Even though most of the patients achieve remission during the treatment, sooner or later they will develop another relapse of the disease. Pembrolizumab administration in the consolidation schedule following autologous hematopoietic stem cell transplantation is an effective way to increase and maintain the probability of durable remission after salvage and high-dose chemotherapy. In this case report on primary refractory Hodgkin lymphoma we will demonstrate, how to smartly combine both approaches using pembrolizumab with curable intent.
Většina nemocných s klasickým Hodgkinovým lymfomem je trvale vyléčena po první linii onkologické léčby. V případě relapsu či refrakterity je u mladších a chemosenzitivních případů stále indikována záchranná a vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací hemopoetických kmenových buněk. V případě selhání či nemožnosti provedení autologní transplantace je v další linii většinou podávána imunoterapie s využitím léčiv ze skupiny tzv. checkpoint inhibitorů. Po selhání imunoterapie je další terapeutická strategie obtížnou výzvou. Tato kazuistika popisuje průběh léčby primárně refrakterního Hodgkinova lymfomu, kdy po selhání konvenční léčby chemoterapií, radioterapií, ale i samotnou imunoterapií bylo nakonec dosaženo kompletní remise až pomocí kombinovaného protokolu imunoterapie pembrolizumab a chemoterapie GVD, obsahující gemcitabin, vinorelbin a liposomální doxorubicin. U pacientky byla následně úspěšně podána vysokodávkovaná chemoterapie s provedením autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk a konsolidace brentuximab vedotinem s kurabilním záměrem.
Majority of patients with classic Hodgkin lymphoma are cured after the first line treatment. Salvage and high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem-cell transplantation is a standard of care for younger patients with chemo-sensitive relapsed or refractory Hodgkin lymphoma in the second line setting yet. If a patient is not indicated for transplantation or if it fails, immunotherapy with checkpoint inhibitors are usually given. When even immunotherapy fails, further treatment strategy is a difficult challenge. In our report, we describe a case of a patient with primary refractory classic Hodgkin lymphoma, and a treatment after failure of all of the treatment modalities mentioned above - chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy as well. A complete remission was finally achieved using combined modality regimen of both; pembrolizumab immunotherapy and chemotherapy GVD containing gemcitabine, vinorelbine and liposomal doxorubicin. In a complete remission the patient finally could proceed to the high-dose chemotherapy followed by successful autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin consolidation with curable intent.
Difuzní velkobuněčný B lymfom (diffuse large B-ceU lymphoma, DLBCL) patří mezi dobře léčitelné malignity s šancí na dosažení dlouhodobé remise u 60-70 % pacientů při terapii režimem R-CHOP. Konjugáty monoklonální protilátky a léčiva (antibody-drug conjugates, ADC) polatuzumab vedotin, lonkastuximab tesirin, brentuximab vedotin a zilovertamab vedotin představují moderní terapeutický přístup pro nemocné s lymfomy. Tyto molekuly kombinují specificitu monoklonálních protilátek s cytotoxickým účinkem chemoterapeutik, což umožňuje přesnější doručení cytostatik přímo do lymfomových buněk. Polatuzumab vedotin, první schválený ADC pro léčbu DLBCL, se používá jak v kombinaci s bendamustinem a rituximabem (Pola-BR) pro relabující/refrakterní (R/R) DLBCL u pacientů nevhodných pro intenzivní terapii, tak v první linii s režimem R-CHP (Pola-R-CHP) pro nemocné se středně vysokým nebo vysokým rizikem podle mezinárodního prognostického indexu. Lonkastuximab tesirin je schválen pro pacienty s R/R DLBCL po dvou nebo více liniích předchozí léčby, přičemž léčba je podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Brentuximab vedotin a zilovertamab vedotin jsou aktuálně ve fázi klinického výzkumu. Léčba DLBCL se díky novým terapeutickým možnostem neustále vyvíjí. Konjugáty monoklonální protilátky a léčiva představují významný pokrok v terapii tohoto onemocnění, nicméně jejich dlouhodobá účinnost a bezpečnost musí být nadále testována jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými léčebnými modalitami, a podpořena analýzami pacientů z reálného světa. S rozvojem dalších terapeutických modalit, jako je imunoterapie, vyvstává otázka optimálního načasování jednotlivých léčebných postupů, účinnosti sekvenčního podávání různých ADC a opakování terapie zaměřené na antigen CD19 (CAR-T lymfocyty, lonkastuximab tesirin, tafasitamab).
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a highly treatable malignancy, with a 60-70% chance of achieving long-term remission when treated with the first-line R-CHOP regimen. Antibody-drug conjugates (ADC) such as polatuzumab vedotin, loncastuximab tesirine, brentuximab vedotin, and zilovertamab vedotin represent a modern approach to lymphoma therapy. These molecules combine the specificity of monoclonal antibodies with the cytotoxic effect of chemotherapeutics, enabling more precise drug delivery directly to lymphoma cells. Polatuzumab vedotin, the first approved ADC for DLBCL treatment, is used in combination with bendamustine and rituximab (Poia-BR) for reiapsed/refractory (R/R) DLBCL in patients ineligible for intensive therapy, as weii as in the frontline setting with the R-CHP regimen (Poia-R-CHP) for intermediateto high-risk patients according to the International Prognostic Index. Loncastuximab tesirine is currently approved for patients with R/R DLBCL after two or more prior lines of treatment as continuous therapy until disease progression or unacceptable toxicity. Brentuximab vedotin and ziiovertamab vedotin are currently being tested in clinical research. Diffuse large B-ceii lymphoma treatment is continuousiy evoiving with the advent of new therapeutic options. Antibody-drug conjugates represent a significant advancement in the treatment of this disease, though their iong-term efficacy and safety have to be studied further, both as monotherapy and in combination with other treatment modaiities, supported by reai-worid patient data. As additionai therapeutic modaiities, such as immunotherapy, emerge, questions remain regarding the optimai timing of individuai treatments, the effectivity of sequentiai administration of different ADC, and the retreatment with therapies targeting the CD19 antigen (CAR T-ceii, ioncastuximab tesirin, tafasitamab).
Imunoterapie zásadně vstoupila do léčebných algoritmů nejen plicního karcinomu. S prodlužujícím se přežíváním léčených pacientů a současně se stále více možnými liniemi léčby roste tlak na chemoterapeutické stacionáře, kde je vlastní léčba aplikována. Jednou z možností, jak situaci řešit, je subkutánní forma intravenózní centrové léčby. Subkutánní forma nejen zrychlí vlastní aplikaci, ale současně zvyšuje komfort pro léčené pacienty. Atezolizumab je v tuto chvíli hrazen v subkutánní formě ve všech indikacích jako ekvivalent intravenózní dávky 1 200 mg. Klinické studie potvrdily nejen non-inferioritu subkutánní formy atezolizumabu v porovnání s intravenózní formou, ale také jednoznačnou preferenci subkutánní formy pacienty a zdravotnickým personálem. Atezolizumab se tak přidal ke skupině molekul, které je možno aplikovat v subkutánní formě.
Immunotherapy was introduced in the treatment algorithm of several tumor types besides lung cancer. Considering the longer patient survival together with the fact that patients are treated in more lines of the treatment the pressure on chemotherapy outpatient clinics is extreme. One possible way how to help decrease the pressure are the subcutaneous forms of immune checkpoint inhibitors. Subcutaneous form can significantly shorten the time of the application and at the same time increase the patient quality of life during the treatment. Atezolizumab gained the health care reimbursement in all indication as its intravenous equivalent with the dose 1,200 mg. The clinical trials confirmed not just the non-inferiority of the subcutaneous form but also this form is preferred form for patients and medical personnel. Atezolizumab is now in the group of molecules which are possible to use in their subcutaneous forms.
