Súčasné trendy projekcie liečiv významne reflektujú tzv. privilegované zoskupenia ako základné (tzv. jadrové) štruktúrne fragmenty s rozhodujúcim vplyvom na afinitu k vhodne zvoleným biologickým cieľom, účinok, selektivitu aj toxikologické charakteristiky týchto liečiv a perspektívnych kandidátov na liečivá. Fruquintinib (1) je nový syntetický selektívny inhibítor izoforiem receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora (z angl. vascular endothelial growth factor receptor; VEGFR), t. j. VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3. Terapeutikum (1) obsahuje planárne bicyklické heteroaromatické jadro, v ktorom sú vhodne inkorporované dva atómy dusíka, základný (jadrový) bicyklický heteroaromatický kruh – privilegované (substituované) benzofuránové zoskupenie a skupinu pôsobiacu ako donor a akceptor väzby vodíkovým mostíkom (VVM), t. j. amidové funkčné zoskupenie. Fruquintinib (1) bol prvýkrát schválený v Číne pre liečbu metastázujúceho kolorektálneho karcinómu, závažného nádorového ochorenia s vysokou mortalitou. Táto prehľadová publikácia ponúkla stručný pohľad na tému privilegovaných štruktúr, ich niekoľkých parametrov, ktorých rozsah približuje tzv. liečivu podobné (drug-like) vlastnosti, farmakodynamické charakteristiky fruquintinibu (1) a rôzne in silico-deskriptory definujúce štruktúrne a fyzikálno-chemické vlastnosti tohto liečiva (molekulová hmotnosť, počet ťažkých atómov, počet aromatických tažkých atómov, frakcia C-atómov v sp3-hybridizovanom stave, počet akceptorov VVM, počet donorov VVM, celkový polárny povrch, molekulová refrakcia, molekulový objem aj parametre lipofility a rozpustnosti). Niektoré z týchto deskriptorov súviseli s farmakokinetikou aj distribúciou fruquintinibu (1) a navyše by mohli pomôcť predikovať jeho schopnosť pasívne prechádzať hematoencefalickou bariérou (HEB). V publikácii sa hodnotila aj eventuálna súvislosť medzi indukčným potenciálom liečiva (1) voči izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP1A2 a CYP3A4) a jeho pasívnym transportom do centrálneho nervového systému via HEB. Stručne boli takisto načrtnuté súčasné klinické skúsenosti s fruquintinibom (1) a budúce liečebné možnosti tohto terapeutika.

Current trends in drug design notably consider so-called privileged scaffolds as the core structural fragments with decisive impact on affinity to properly chosen biological targets, potency, selectivity and toxicological characteristics of drugs and prospective drug candidates. Fruquintinib (1) is a novel synthetic selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) isoforms, i.e., VEGFR-1, VEGFR-2 and VEGFR-3. The therapeutic agent (1) consists of a flat bicyclic heteroaromatic ring, in which two nitrogens are suitablyincorporated, a core bicyclic heteroaromatic ring – privileged (substituted) benzofuran scaffold, and a pair of hydrogen bond (H-bond) donor and acceptor group, i.e., amide functional moiety. Fruquintinib (1) was first approved in China for the treatment of metastatic colorectal cancer, a severe malignant disease with a high mortality rate. The review article offered a brief insight into the topic of privileged structures, their drug- -like ranges of several parameters, pharmacodynamic characteristics of fruquintinib (1) and various in silico descriptors characterizing drug’s structural and physicochemical properties (molecular weight, number of heavy atoms, number of aromatic heavy atoms, fraction of sp3 C-atoms, number of H-bond acceptors, number of H-bond donors, total polar surface area, molar refractivity, molecular volume as well as parameters of lipophilicity and solubility). Some of these descriptors were related to pharmacokinetics and distribution of fruquintinib (1), and, in addition, might help predict its ability to cross passively the blood–brain barrier (BBB). Moreover, a possible connection between the induction potential on cytochrome P450 isoenzymes (CYP1A2 and CYP3A4) and passive transport of a given drug into the central nervous system via BBB was investigated. Current clinical experience and future directions regarding of fruquintinib (1) were also briefly outlined.

Department of Pharmaceutical Chemistry Faculty of Pharmacy Comenius University Bratislav

Department of Pharmaceutical Chemistry Faculty of Pharmacy Comenius University Bratislava

Institute of Chemistry Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine Faculty of Medicine Slovak Medical University in Bratislava

Stručný pohľad na vlastnosti in silico, vzťahy štruktúra-aktivita a biotransformáciu fruquintinibu, protinádorovo účinkujúceho liečiva novej generácie obsahujúceho privilegované benzofuránové zoskupenie