Antiproliferative activity of olomoucine II, a novel 2,6,9-trisubstituted purine cyclin-dependent kinase inhibitor
Jazyk angličtina Země Švýcarsko Médium print
Typ dokumentu časopisecké články, práce podpořená grantem
PubMed
16003486
PubMed Central
PMC11139129
DOI
10.1007/s00018-005-5185-1
Knihovny.cz E-zdroje
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 2 MeSH
- genetická transkripce MeSH
- inhibitory enzymů chemie farmakologie MeSH
- inhibitory růstu chemie farmakologie MeSH
- jaderné proteiny metabolismus MeSH
- kinasy CDC2-CDC28 antagonisté a inhibitory chemie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorový supresorový protein p53 metabolismus MeSH
- protinádorové látky chemie farmakologie MeSH
- protoonkogenní proteiny c-mdm2 MeSH
- protoonkogenní proteiny metabolismus MeSH
- puriny chemie farmakologie MeSH
- ribozomální proteiny metabolismus MeSH
- vazebná místa MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Názvy látek
- CDK2 protein, human MeSH Prohlížeč
- cyklin-dependentní kinasa 2 MeSH
- inhibitory enzymů MeSH
- inhibitory růstu MeSH
- jaderné proteiny MeSH
- kinasy CDC2-CDC28 MeSH
- MDM2 protein, human MeSH Prohlížeč
- nádorový supresorový protein p53 MeSH
- olomoucine II MeSH Prohlížeč
- protinádorové látky MeSH
- protoonkogenní proteiny c-mdm2 MeSH
- protoonkogenní proteiny MeSH
- puriny MeSH
- ribosomal protein L11 MeSH Prohlížeč
- ribozomální proteiny MeSH
The study describes the protein kinase selectivity profile, as well as the binding mode of olomoucine II in the catalytic cleft of CDK2, as determined from cocrystal analysis. Apart from the main cell cycle-regulating kinase CDK2, olomoucine II exerts specificity for CDK7 and CDK9, with important functions in the regulation of RNA transcription. In vitro anticancer activity of the inhibitor in a panel of tumor cell lines shows a wide potency range with a slight preference for cells harboring a wild-type p53 gene. Cell-based assays confirmed activation of p53 protein levels and events leading to accumulation of p21(WAF1). Additionally, in olomoucine II-treated cells, Mdm2 was found to form a complex with the ribosomal protein L11, which inhibits Mdm2 ubiquitin ligase function. We conclude that perturbations in RNA synthesis may lead to activation of p53 and that this contributes to the antiproliferative potency of cyclindependent kinase inhibitors.
Citace poskytuje Crossref.org
The inhibitor of cyclin-dependent kinases, olomoucine II, exhibits potent antiviral properties